原發T790M突變非小細胞肺癌研究進展

王鑫 鐘殿勝

不斷更新的表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）是EGFR突變非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）最重要的治療手段，延長無進展生存期（progression-free survival, PFS）顯著改善預后，但EGFR TKIs耐藥仍不可避免。T790M突變與一代和二代EGFRTKIs原發[1]或繼發耐藥均有關，并是導致繼發耐藥的主要原因[2]。然而，T790M基因突變來源還不明確，是獲得性還是選擇性存在爭論。獲得性來源依據EGFR-TKIs治療前T790M突變率較低（0%-2%），而耐藥后T790M突變率明顯增加（50%-60%）[3,4]；選擇性來源依據EGFR-TKIs治療前腫瘤中就存在比例較低的T790M突變亞克隆[5]。

隨著檢測技術發展和測序深度增加，原發T790M突變檢出率不斷增加[5-7]，三代EGFR-TKIs奧希替尼[8]的出現為EGFR-T790M突變提供了治療機會。鑒于臨床常重視繼發T790M突變，而對原發T790M突變忽視或關注度不夠。本文總結近年來有關原發T790M突變的相關研究結果，闡述其定義、發生率、臨床基因特征、治療及預測、預后價值，為原發T790M突變診斷和治療提供指導。

1 原發T790M突變的定義和發生率

1.1 原發T790M突變的定義 T790M突變是指EGFR20號外顯子中第790氨基酸位點的蘇氨酸（T）被甲硫氨酸（M）替代，即T790M，基因水平表現是ACG突變成ATG。T790M改變EGFR酪氨酸激酶結構域構型，TKIs與EGFR結合障礙導致耐藥。

與經過EGFR-TKIs治療后出現的繼發T790M突變相對，原發T790M突變可定義為未經EGFR-TKIs治療NSCLC標本檢測到T790M基因突變。原發T790M突變多為體細胞突變，但也存在胚系突變的可能，在不吸煙肺腺癌T790M胚系突變發生率為0.54%[9]，對伴肺癌家族史或T790M高頻突變的患者要注意除外T790M胚系突變[10]。

1.2 原發T790M突變的發生率 2008年Maheswaran等[5]第一次報告原發T790M突變NSCLC，一代EGFR-TKIs治療原發T790M突變有效，但與未伴有原發T790M突變比較，原發T790M突變患者中位PFS明顯縮短（7.7個月和16.5個月，P＜0.001）。……