中西醫(yī)結(jié)合治療慢性乙型肝炎肝纖維化的研究進(jìn)展

曹 林 郭若聞 高月求，2 李 曼

1.上海市中醫(yī)臨床重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室細(xì)胞免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)室，上海 200120；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肝病科，上海 200120

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染后，以炎癥細(xì)胞浸潤為主，病程漫長、病情遷延反復(fù)、難以治愈的一種慢性病變，是一個亟待解決的全球公共問題[1]。我國是CHB 的高發(fā)病率國家[2],CHB 是導(dǎo)致肝纖維化（hepatic fibrosis，HF）的主要原因。HF 是以慢性肝臟損傷為基礎(chǔ)，肝內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）降解與合成失去平衡所致的過度沉積的一種創(chuàng)傷修復(fù)反應(yīng)，是多種慢性肝病向肝硬化、肝癌轉(zhuǎn)化的一條必經(jīng)的動態(tài)途徑[3]。中西醫(yī)結(jié)合療法取長補(bǔ)短，優(yōu)勢互補(bǔ)，既體現(xiàn)西醫(yī)從源頭阻斷的特點(diǎn)，又發(fā)揮中醫(yī)治療疾病的整體優(yōu)勢及多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，已成為治療HF 的主要發(fā)展趨勢[4]。本文著重闡述HF 的臨床治療進(jìn)展，以期為HF 的治療提供新的啟示。

1 肝纖維化的發(fā)病機(jī)制

1.1 西醫(yī)發(fā)病機(jī)制

HF 是各種慢性肝損傷所導(dǎo)致的肝臟功能和/或結(jié)構(gòu)改變的病理變化，我國主要以HBV 的感染為主。肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cells，HSC）是產(chǎn)生ECM蛋白的主要細(xì)胞，激活的HSC 可轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，進(jìn)一步增殖會引起ECM 的合成、分泌增多，HSC 活化是目前公認(rèn)的HF 發(fā)生的最主要環(huán)節(jié)[5-6]。引起HSC 活化的方式有很多，常見的包括Wnt 通路、Notch 通路以及Hedgehog 通路等，均是通過信號傳導(dǎo)激活HSC，介導(dǎo)HF 的發(fā)生[7-9]。此外，轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）與HSC 細(xì)胞膜上的受體結(jié)合后招募β-Arrestin1，抑制自噬溶酶體中的糖原合成激酶-3β（GSK-3β）的表達(dá)和促進(jìn)snail 的核轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致HSC 活化[10]。當(dāng)TGF-β作用于miR-30a 會促進(jìn)Beclin1 蛋白的表達(dá)，自噬作用會減少胞內(nèi)脂滴的含量，ECM 及膠原堆積，HF產(chǎn)生[11]。

最新研究發(fā)現(xiàn)，Smad2/3 誘導(dǎo)產(chǎn)生的lnc-LFAR1通過TGF-β 信號通路被轉(zhuǎn)入胞內(nèi)，促進(jìn)Smad2/3 的磷酸化，這種正反饋?zhàn)饔迷鰪?qiáng)了Smad2/3 與靶基因的結(jié)合，活化HSC[12]。Wu 等[13]指出，linc-SCRG1 過表達(dá)使三肽脯氨酸TTP 表達(dá)增多，對靶向mRNAs 的作用增強(qiáng)，促 進(jìn)HSCs 的 激 活。Yu 等[14]認(rèn) 為，Lnc-MEG3與miR-212 和細(xì)胞膜上的受體SMO 相互作用，引起Hedgehog 通路介導(dǎo)的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)變，參與HSC 的活化。Li 等[15]強(qiáng)調(diào)lnc-HOTTIP 的高表達(dá)對miR-148a有抑制作用，下游靶點(diǎn)TGF-βⅠ型和Ⅱ型受體表達(dá)會增加，TGF-β/Smad 信號通路的作用增強(qiáng)，導(dǎo)致HF的產(chǎn)生。

1.2 中醫(yī)病因病機(jī)

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中HF 歸屬于“黃疸”“脅痛”“臌脹”等中醫(yī)病證[16]。從古至今，眾醫(yī)家對HF 的見解不同，目前多數(shù)認(rèn)為，“濕-熱-毒-瘀-虛”是解釋本病病因病機(jī)最好的軸線[17]。

盛國光教授認(rèn)為毒、痰、瘀是導(dǎo)致乙肝后HF 的病因，三者相互滋生、搏結(jié)而致病[18]。薛博瑜教授強(qiáng)調(diào)形成HF 的主要病因是濕熱毒瘀，熱毒瘀結(jié)是其病機(jī)關(guān)鍵[19]。關(guān)幼波教授將“痰瘀”視為肝病發(fā)生的致病因素，痰瘀互結(jié)為其病機(jī)[20]。錢英教授指出瘀血是本病發(fā)生發(fā)展的主要因素，正虛不能達(dá)邪是其本質(zhì)[21]。劉平教授的觀點(diǎn)是，內(nèi)在的肝、脾、腎三臟氣陰虧虛，外加濕熱疫毒侵襲，導(dǎo)致血行受阻，瘀阻于脈絡(luò)而發(fā)病[22]。正氣不足、肝腎虧虛是王靈臺教授認(rèn)為引起HF發(fā)生的病因病機(jī)[23]。

2 肝纖維化的診斷

肝組織的病理學(xué)檢查是現(xiàn)在國際公認(rèn)的診斷HF的“金標(biāo)準(zhǔn)”，能較準(zhǔn)確地對其進(jìn)行程度分期和炎癥分級[24]。Ⅳ型膠原蛋白（CIV）、Ⅲ型前膠原肽（PⅢP）、透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）等血清標(biāo)志物能在一定程度上反映ECM 的降解情況；谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST）、總膽紅素（TBiL）等可以檢測肝臟合成功能，但這些指標(biāo)均是一種動態(tài)過程，對HF 的診斷不具有較強(qiáng)的說服力[25]。FibroScan（FS）技術(shù)是一種無創(chuàng)傷性、全新的臨床影像學(xué)檢測方法[26]，也是目前臨床應(yīng)用較多的診斷方法。

3 中西醫(yī)結(jié)合療法進(jìn)展

中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會消化系統(tǒng)疾病專業(yè)委員會在2017 年組織制訂的《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見》[27]中將HF 分為肝郁氣滯、肝郁脾虛、肝膽濕熱、痰瘀互結(jié)和肝腎陰虛5 個證型。

3.1 補(bǔ)腎法聯(lián)合抗病毒藥物療法

《素問·五運(yùn)行大論》中“腎生髓，髓生肝”解釋了肝腎之間的緊密聯(lián)系。腎乃先天之本，人體的正氣和元?dú)鈦碜阅I。王靈臺教授等[28]認(rèn)為CHB 疾病日久會耗傷腎精，或腎虛影響疾病的進(jìn)程，從而提出了補(bǔ)腎法治療肝病的理念。高月求課題組[29-30]研究發(fā)現(xiàn)，靈貓方聯(lián)合恩替卡韋（ETV）能降低CHB 患者的HBsAg、HBeAg，抑制病毒的復(fù)制，體外研究，靈貓方可抑制纖維化蛋白的表達(dá)而抗HF。鄭亞江等[31-32]用補(bǔ)腎柔肝方治療CHB 后HF，患者肝功能和HF 指標(biāo)明顯下降，深入研究發(fā)現(xiàn)該方抑制膠原合成，促進(jìn)其降解，也能抑制TGF-β RⅠ和TGF-β RⅡ的表達(dá)，阻止纖維化的發(fā)展。黃宗文等[33]自擬補(bǔ)腎方聯(lián)合ETV 治療CHB 后HF，明顯改善了患者的肝纖四項(xiàng)指標(biāo)，通過調(diào)節(jié)患者外周血中免疫細(xì)胞因子以及白細(xì)胞介素15（IL-15）、IL-16、TGF-β 等的含量而抗HF。陳彤君等[34]觀察柔肝化濁補(bǔ)腎法聯(lián)合阿德福韋酯（ADV）對此病的療效，患者脾臟的厚度和門靜脈的內(nèi)徑治療后在一定程度上大大縮小，臨床效果良好。

3.2 疏肝健脾法聯(lián)合抗病毒藥物療法

飲食不節(jié)、情志不暢以及外邪侵襲等，會引起邪滯肝臟，肝的疏泄功能受損，肝氣不利，影響脾的運(yùn)化，造成肝郁脾虛的表現(xiàn)[17]。逍遙顆粒聯(lián)合ETV 治療CHB 所致的HF，唐躍華等[35]證實(shí)，其通過改善患者的脅痛、乏力、舌苔、脈象等癥狀體征以及ALT、AST、TBiL、HA 等血清學(xué)指標(biāo)而延緩HF 的發(fā)展。九味肝泰膠囊聯(lián)合ADV 治療后，張俊婷等[36]發(fā)現(xiàn)，患者免疫功能和肝功能明顯好轉(zhuǎn)，并阻止疾病的發(fā)展。陳永青等[37]用加味當(dāng)歸芍藥散聯(lián)合ETV 治療，患者肝功能、肝纖四項(xiàng)血清學(xué)指標(biāo)、脾臟厚度和長度好轉(zhuǎn)，證實(shí)了治療的有效性。

3.3 清利濕熱法聯(lián)合抗病毒藥物療法

中醫(yī)認(rèn)為，肝失疏泄，肝氣不利以及脾胃虛弱，脾主運(yùn)化的功能受限，水液代謝不暢而成濕，再者，濕熱疫毒之邪侵襲人體，郁而化熱，會出現(xiàn)一派濕熱征象，宜選用清熱利濕為主的治療方法[17]。ETV 聯(lián)合大黃蟄蟲丸治療CHB 后HF，陳宏斌[38]發(fā)現(xiàn)其在降低患者肝纖四項(xiàng)指標(biāo)以及增強(qiáng)抗HBV 的同時，可以減輕炎性反應(yīng)，改善微循環(huán)以抗HF；聯(lián)合強(qiáng)肝膠囊治療后，患者血清中的TGF-β1 和TIMP-1 水平降低，MMP-1 水平大幅度升高，促進(jìn)ECM 的降解以減緩HF 的發(fā)展[39]。

3.4 活血化瘀法聯(lián)合抗病毒藥物療法

CHB 的毒邪傷肝，肝氣不利，水液代謝不暢，或濕熱毒邪侵襲，久而化熱，熱耗陰液，灼津成痰抑或濕為陰邪，易困阻陽氣，水濕聚而生痰，影響氣機(jī)的運(yùn)行，最終導(dǎo)致血行不暢出現(xiàn)瘀血阻于肝絡(luò)的表現(xiàn)[40]，臨床治療多用活血化瘀的藥物。肝臟病理學(xué)發(fā)現(xiàn)，復(fù)方鱉甲軟肝片抑制患者纖維化程度和炎癥活動度，促進(jìn)HSC 的凋亡以及抑制其活化而逆轉(zhuǎn)HF[41]。基于此，楊琴等[42]運(yùn)用鱉甲軟肝片聯(lián)合ETV 治療發(fā)現(xiàn)，不僅能增強(qiáng)機(jī)體的免疫應(yīng)答，降低血清中PC-Ⅲ和CIV 的含量，而且能減輕炎性反應(yīng)，多途徑作用緩解HF 的進(jìn)展。Liu 等[43]采用多中心、隨機(jī)雙盲的方法，肝組織活檢發(fā)現(xiàn)扶正化瘀方通過改善患者炎癥活動情況而逆轉(zhuǎn)HF。李波[44]探討其聯(lián)合ETV 對CHB 后HF 的作用，患者ALT、AST、LSM 下降，肝纖四項(xiàng)指標(biāo)好轉(zhuǎn)，通過抑制細(xì)胞因子（TGF-β、PDGF、TIMP-1）的表達(dá)阻止ECM 的生產(chǎn)促進(jìn)其降解，逆轉(zhuǎn)HF。

4 小結(jié)與展望

抗HBV 藥物的成功研發(fā)和運(yùn)用，有效緩解了CHB的發(fā)展，但并未達(dá)到完全治愈的目的。祖國醫(yī)學(xué)憑借理、法、方、藥的特色和獨(dú)特理論，在治療HF 的同時，還保護(hù)脾腎等臟器，但臨床用藥尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)聯(lián)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的療法是一種創(chuàng)新性方法，成為臨床治療HF 的新方向。我們擁有豐富的藥物資源，應(yīng)借助于先進(jìn)的技術(shù)將更多的中藥、湯劑研發(fā)成符合臨床用藥標(biāo)準(zhǔn)的具有抗HF 的特效藥或生物、化學(xué)制劑，促進(jìn)中醫(yī)藥的現(xiàn)代化和國際化[45-46]。