復發性甲狀腺癌血清學標志物研究進展

唐 玲，張 廣

(吉林大學中日聯誼醫院甲狀腺外科/吉林省外科轉化醫學重點實驗室，吉林 長春130033)

甲狀腺癌是最常見的甲狀腺惡性腫瘤，雖相比其他惡性腫瘤有進展緩慢、預后較好的特點，但據報道，甲狀腺癌復發率為7%至14%，患者死亡率約為8%-69%[1-4]。對于復發的患者仍有手術機會，因此早期發現復發患者并及時干預治療，能有效提高其生存率。現結合國內外文獻報道，對復發性甲狀腺癌診斷標志物及最新進展予以綜述。

1 血清甲狀腺球蛋白(Tg)

Tg作為甲狀腺癌復發的監測指標，ATA指南[5]指出，無殘留甲狀腺組織時，在內源性或外源性TSH刺激后測量Tg水平是早期檢測持續/復發性疾病的最靈敏方法。當血清Tg<0.1 ng/ml時為陰性，預示著無疾病狀態，但可能受TgAb干擾而出現假陰性。在TSH刺激狀態(TSH>30 mU/L)且TgAb陰性的情況下，血清Tg>2 ng/ml提示DTC患者存在復發或轉移的病灶[6]。最近的指南建議對于甲狀腺癌手術術式和RIA的選擇性使用[5,7]，使得部分患者存留正常的甲狀腺組織從而造成高Tg。對于這樣的群體，目前尚無區分殘留甲狀腺和甲狀腺癌復發的Tg臨界值。我國指南認為[8]術后仍應定期(每6個月)測定血清Tg和TgAb,對術后Tg水平呈持續升高趨勢者，應考慮是否有復發，需結合頸部超聲或其他檢查進一步評估。

2 血清TgAb

研究發現約25%的DTC患者可檢測到TgAb，會導致Tg假陰性。因此指南規定[5]，每次Tg檢測均需同時測量TgAb以評估其對Tg的干擾。如果DTC患者隨訪期間TgAb測量值呈明顯上升趨勢或一直居高不下，可能表明癌癥復發或疾病的持續狀態[9]。因此，對于TgAb陽性或陰性的檢測，其測量值趨勢更有意義。

3 血清降鈣素(CT)及髓樣癌(MTC)其他標志物

CT是MTC的標志，根據ATA指南[10]，在血清CT>2 pg/ml但<150 pg/ml時，推薦使用頸部超聲檢查，當術后血清CT>150 pg/ml時，應加用其他影像學方法評估。除此之外Woliński 等認為[11],PCT(降鈣素原)可以是衡量降鈣素的等效替代方案，而CEA(癌胚抗原)和CgA(嗜鉻粘蛋白A)的診斷價值低得多，即使在晚期轉移性MTC患者中也可以在正常范圍內,因此僅用作輔助標記。

4 血清MK(肝素結合細胞因子)

在DTC中，研究表明[12]甲狀腺乳頭狀癌(PTC)強烈表達MK，且與PTC的臨床病理特征以及同步轉移相關。Jia等認為[13]，當TgAb存在干擾時，MK可能被用作預測DTC轉移的替代生物標志物。但MK也可以在炎癥，自身免疫和缺血條件下升高， 對此Jia認為MK可與其他已知和特定的生物標志物一起測量[14]，比如Tg。對于甲狀腺激素對MK水平的影響或合并有濾泡狀癌的PTC患者，MK作為其腫瘤標志物的效用仍未知[13]。

5 血清miRNA

miRNA是長度約為19-25個核苷酸的小型非編碼RNA，其失調在癌癥發展中起重要作用。Lee等發現[15]，復發性PTC患者的腫瘤中過表達2種miRNA(miR-222和miR-146b)，在另一項研究中[16]，miRNA221在復發組中過表達，認為其具有作為PTC復發的預后生物標志物的潛在作用。

6 其他標志物

6.1 循環上皮細胞(CEC)

最新報道[17]發現，某些血清Tg因TgAb或其他原因干擾出現假陰性的遠處復發轉移患者，其CEC計數顯著增加。因此認為通過血清Tg和CECs的聯合分析可能可以發現疾病狀態。

6.2 纖連蛋白1及其轉錄產物

纖連蛋白1在癌癥進展中有重要作用,一項最近的研究發現[18，19]研究發現過表達的纖連蛋白1與PTC LNM呈正相關，其轉錄產物——lncRNA NONHSAT076754，在PTC淋巴結轉移患者中也過量表達。因此，這兩者是有價值的輔助診斷生物標志物，與超聲檢查一起使用可提高PTC淋巴結轉移診斷價值。

7 小結

甲狀腺癌雖呈現惰性生物學特性，但其較高的復發率及死亡率仍不可忽視，常用血清學標志物有Tg、TgAb、降鈣素，雖TgAb常造成Tg陰性，最近的研究一直也在尋求替代Tg的生物學標志物，但就目前研究結果來看，暫且頂多只能作為輔助指標。總而言之，在對復發性甲狀腺癌進行診斷時，除了最近檢測結果，還應參照患者術前的指標，動態監測對于疾病狀態的判定更有意義。盡可能結合多種檢查手段及各項指標綜合考慮，致力于早期發現復發病變，提高患者生存治療及遠期生存率。

作者簡介：唐玲，吉林大學中日聯誼醫院甲狀腺外科，主要從事甲狀腺腫瘤臨床方面研究。