口腔扁平苔蘚及其草本植物類輔助用藥的主要研究進展

劉巍 何虹 李聰聰 夏昕雨 王雪婷

英國醫生Wilson Erasmus于1869年最先描述了口腔扁平苔蘚（oral lichen planus，OLP）這一疾病。OLP在全球范圍內的發病率約為0.5%～3%[1]，男女均可累及，中老年女性多發，病損可見呈對稱性分布，多分布于頰、唇、舌、腭等黏膜，嚴重者可波及全身皮膚；口腔局部病損通常表現為伴有糜爛或潰瘍的紅色病損中心，周圍有呈放射狀分布的白色網紋或丘疹。OLP屬于癌前病變范疇，有可能惡變為鱗狀細胞癌。臨床病例隨訪顯示OLP病程可長達18年甚至更久，平均病程達3.6年[2]。長期癥狀反復和診療的不良反應會惡化患者的心理情緒狀況，導致焦慮、抑郁的發生或加重，嚴重影響患者的生活質量[3]。現本文就OLP及其草本植物類輔助用藥的主要研究進展綜述如下。

1 OLP的病因和發病機制

目前，臨床、組織學、免疫學、組織化學和遺傳學研究尚未確定導致OLP病變的初始病因和致病途徑。現階段對相關致病因素的研究包括遺傳因素、免疫因素、精神因素（失眠、強烈情緒波動、更年期或經前期精神緊張）、內分泌紊亂因素（甲狀腺功能異常）、感染因素（HBV、HCV、HIV、HPV、幽門螺桿菌及念珠菌感染）、微循環障礙因素、微量元素缺乏因素（鋅、硒）和全身系統性疾病（高血壓、糖尿病）以及口腔局部刺激因素（牙科材料、銳利牙尖、菌斑牙石等）等幾個方面。何虹等[4]提出治療OLP時明確主要病因與次要病因，這對療效影響顯著；基于臨床病灶中對相關病菌菌絲必需基因的研究及病菌ITS分子類型與臨床類型的組內同源性與組間差異性[5-6]，結合臨床抑菌治療與牙列治療后OLP的轉歸，把口腔衛生列為第一病因，把牙列健康列為第二病因[4]。

目前較為認可的說法是，OLP是一種由具有自身免疫性細胞毒性T淋巴細胞引起角質形成細胞變性與破壞的皮膚黏膜疾病。關于OLP的發病機制研究，主要涉及免疫應答的抗原特異性和非特異性2個方面。抗原特異性機制涉及朗格漢斯細胞和基底角質形成細胞對細胞毒性CD8+T細胞的激活。OLP中的朗格漢斯細胞或角質形成細胞可將與主要組織相容性復合體（MHC）-Ⅱ類相關的抗原呈遞給IL-12激活的CD4+T輔助細胞。隨后，CD8+細胞毒性T細胞可以通過與基底角質形成細胞上的MHC-Ⅰ類相關的抗原識別并結合輔助性CD4+T細胞分泌的IL-2和IFN-γ來激活。活化的CD8+細胞毒性T細胞可以觸發OLP中的基底角質細胞凋亡。IFN-γ的局部產生可以維持角質形成細胞MHC-Ⅱ類分子的表達，參與OLP慢性遷延過程[7-9]。抗原非特異性機制涉及肥大細胞脫顆粒、TNF-α和胃促胰酶釋放，其中的肥大細胞脫顆粒可破壞上皮基底膜；TNF-α可以幫助T細胞從毛細血管遷移到周圍的細胞外基質中；胃促胰酶激活基質金屬蛋白酶MMP-9破壞基底膜，導致CD8+T細胞的遷移[9]。OLP的病理表現為以活化的CD8+T細胞為主的單核細胞浸潤于上皮內和上皮下，CD4+T細胞主要存在于固有層深層[9]。

2 草本植物類輔助用藥治療OLP的主要研究進展

草本植物提取物的生物活性成分主要分為苷類、多糖類、黃酮類、生物堿類、有機酸類、揮發油類等，用于OLP治療的草本植物類輔助用藥研究主要集中于前3類。

2.1 苷類 苷類化合物是糖和酚類或黃酮類其中一種組合而成的物質，該類化合物具有抗菌、抗炎、抗病毒、抗腫瘤、抗氧化、免疫調節等功能。

2.1.1 白芍總苷 白芍總苷是中藥白芍的糖苷類生物活性成分的總稱，具有抗炎、止痛和抑制自身免疫等多種藥理作用，現已被研制成膠囊制劑應用于臨床。白芍總苷可通過miR-124/STAT3途徑抑制IL-6和TNF-α的表達，增加IL-10和TGF-β的表達，達到改善OLP中間充質干細胞介導的相關免疫調節功能[10]。此外，通過降低巨噬細胞細胞質內游離Ca2+濃度抑制其吞噬功能，促進Th2細胞增生，達到抑制自身免疫反應的同時也調節免疫細胞的正常發育和功能[11]，改善外周耐受狀態，縮短整個療程，減少激素總用量和應用時間，減輕激素不良反應。葉菲[12]發現，50例OLP患者口服白芍總苷8周后，50%患者出現紅斑充血消退，糜爛面愈合，多數的灰白色斑條紋消失等癥狀，整體有效率達80%。張舫等[13]研究發現95%OLP患者采用白芍總苷治療后，糜爛面積變小和疼痛評分降低，療效確切，且優于采用低濃度他克莫司治療的患者。李陽等[14]發現口服白芍總苷治療的OLP患者血清免疫球蛋白IgM及補體C3、C4，CD4+/CD8+T細胞比值以及CD3+、CD4+T細胞數均較治療前提高。此外白芍總苷膠囊配伍枸杞子對機體免疫功能的調節能力增效顯著。

2.1.2 三七總皂苷 三七總皂苷是三七發揮抗炎、抗氧化、活血功效的皂苷類化合物的總稱；通過阻止炎性細胞內游離鈣水平的升高，減輕急性炎癥反應引起的毛細血管通透性升高，減少炎性滲出和組織水腫；對因化學性和熱刺激性所引起的疼痛有明顯的鎮痛作用[15]。三七總皂苷具有較強的抗氧化和抗脂質過氧化的功能，能提高內源性超氧化物歧化酶（SOD）活性，多靶點抑制和殺傷腫瘤細胞的生長，還可通過誘導細胞凋亡及分化途徑發揮抗腫瘤作用。鄒存華等[16]發現三七總皂苷可以明顯抑制Hela細胞生長，并且對腫瘤細胞增殖的抑制率呈劑量依賴性。潘茜等[17]采用蜂蜜調和三七粉局部外敷的方法治療糜爛型口腔扁平苔蘚1個月，患者主觀、客觀顯效率分別為84.4%和91.1%，其總體療效優于強的松龍治療。

2.2 多糖類 植物多糖是由許多相同或不同的單糖組成的聚合物，已發現的藥理作用包括抗氧化活性、抗腫瘤、降血糖、降血脂、抗衰老、抗輻射、免疫調節、促進記憶等。

2.2.1 黃芪多糖 黃芪多糖是中藥黃芪發揮功效的主要成分，有免疫調節、抗炎、抗氧化、抗腫瘤等多重生物活性。Abuelsaad等[18]研究發現黃芪多糖可抑制嗜水氣單胞菌感染小鼠的活性氧簇（ROS）產生，具有降低中性粒細胞活性，提高CD4+/CD8+T細胞比率的功能；通過抑制巨噬細胞NF-κB轉錄調控因子活性，降低TNF-α mRNA的表達來降低炎癥因子的表達，糾正細胞因子的免疫失衡狀態，這為黃芪多糖應用于OLP的臨床治療提供了依據[19]。溫東紅等[20]在對90例OLP患者的臨床治療中發現，實驗組（黃芪注射液2ml+復方丹參注射液2ml+等體積的2%利多卡因混勻配制混合藥液+微波治療，1次/周，4周1療程）患者臨床效果高于單用微波治療組患者，復發率較對照組（地塞米松注射液2ml+等體積的2%利多卡因混勻配制混合藥液+微波治療）降低20%。張沁[21]通過對比刺五加黃芪片治療OLP前后的血小板聚集率和血液流變性變化與臨床療效，發現刺五加與黃芪抗氧化效能能夠有效地維持血管內皮正常功能，改善血液流變學與血小板聚集性的狀況，調節與維護內環境穩定，改善患者的機體免疫功能，且臨床療效明顯優于雷公藤片。

2.2.2 蘆薈多糖 葡甘露聚糖和乙酰甘露聚糖被認為是蘆薈的兩個主要功能成分，被證明能加速組織再生、激活巨噬細胞，并具有抗菌和抗病毒作用。庫拉索蘆薈中的多糖成分在抗腫瘤及免疫調節兩方面有較強作用。蘆薈多糖對內毒素導致的機體細胞膜損傷、產生自由基，導致脂質過氧化具有抑制作用[22]。Choonhakarn等[23]發現蘆薈凝膠相比較安慰劑能更有效地改善OLP患者的臨床癥狀。Salazar-Sánchez等[24]對64例OLP患者以70%濃度的蘆薈凝膠（0.4ml，3次/d）局部外用，6周后31.2%的患者完全緩解疼痛，12周后達到61%。Reddy等[25]研究發現，蘆薈凝膠用于治療萎縮型性和糜爛型OLP患者8周后，疼痛和燒灼感改善情況明顯優于曲安奈德；Mansourian等[26]發現在OLP治療中，蘆薈漱口水可作為0.1%曲安奈德的有效替代物，可作為類固醇藥物過敏患者以及長期應用激素患者的替代療法。Sharma等[27]在OLP初期采用維A甲酸緩解癥狀、后期應用蘆薈凝膠的新型順序方法治療12歲OLP患兒，效果良好，保持無癥狀超過6個月。Im等[28]研究發現，口服蘆薈凝膠能以劑量依賴性的方式預防和治療環磷酰胺誘導的淋巴細胞減少癥和紅細胞減少癥。

2.3 黃酮類 超過20%的中草藥含有黃酮類化合物，廣泛存在于植物的根、莖、葉、花和果實部位，具有消炎、抑菌、抗氧化、防癌抗癌等多重生物活性。

2.3.1 茶多酚 茶多酚作為綠茶提取物，具有抗炎和化學預防特性，其中所含的沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯（EGCG）最具生物活性，它通過抑制抗原呈遞、調控T細胞活化、增殖和遷移過程，進一步抑制和延緩角質形成細胞的細胞凋亡，并且可以調節TGF-β和IFN-γ信號[29]。所有這些都涉及OLP發病相關的抗原特異性和非特異性機制。茶多酚除具有抗氧化作用外，還具有抑菌作用，如對葡萄球菌、大腸桿菌、枯草桿菌等有抑制作用[30]。EGCC通過抑制基質金屬蛋白酶MMP2-9的活性，還對口腔黏膜癌前病變的惡性轉化起到化學預防作用[31]。Schwartz等[32]的一項研究發現，重度吸煙者用綠茶（每杯 400～500mg綠茶粉）治療，5次/d，連續 4周，吸煙者中8-羥基脫氧鳥苷陽性細胞數量減少至治療前水平的50%，得出結論：補充綠茶或綠茶制劑可以降低DNA損傷的生物標志物水平。因此，有學者建議普通人預防癌癥的綠茶飲用量是10杯/d，約2.5g綠茶提取物[33]。

2.3.2 姜黃素 姜黃素作為雙α-β不飽和β二酮中的一種，是膳食香料姜黃的有效成分，可從根姜黃中提取獲得。姜黃素具有免疫調節作用，其涉及宿主巨噬細胞和NK細胞的活化以及淋巴細胞介導功能的調節[34]。除此之外，姜黃素是花生四烯酸代謝的雙重抑制劑[35]，通過抑制炎癥的環加氧酶和脂氧合酶途徑，抑制前列腺素和白細胞素等炎癥產物，減輕炎癥反應。在分子水平上，姜黃素可作為多靶點藥物通過抑制包括NF-κB、信號傳導及轉錄激活因子（STAT）3、Nrf2、ROS和環氧化酶（COX）-2在內的多種細胞信號通路，表示出抗炎活性[35]。姜黃素通過調節NF-κb信號傳導通路，阻止細胞在細胞周期的G1、S期上游和下游半胱天冬酶的活化，抑制腫瘤的發生、發展和轉移[35]。Balwant等[36]發現姜黃素可以增加OLP患者唾液和血液中維生素C和E的水平，從而抑制脂質過氧化和DNA損傷，發揮抗癌活性。

Thomas等[34]研究發現，口服1%姜黃素凝膠3個月后，OLP患者燒灼感、紅斑、潰瘍等癥狀改善效果與口服1%曲安奈德糊劑相當，可以考慮作為在患者接受皮質類固醇激素初始治療后的維持藥物，同時增加姜黃素用藥頻率可加強療效。Kia等[37]選取年齡38～73歲的50例OLP患者（男14例，女36例）隨機分為兩組，分別接受0.1%曲安西龍和5%姜黃素口服糊劑治療，3次/d，持續4周。姜黃素組中9例患者（36%）和曲安西龍組中8例患者（32%）顯示疼痛完全緩解，說明姜黃素對OLP疼痛癥狀的緩解有較大的價值。Vaughn等[38]對20例OLP患者采用更高劑量的姜黃素（6 000mg/d，分3次劑量）進行隨機對照試驗，2周的隨訪期間服用12d的研究藥物，患者耐受性良好，可有效控制OLP的體征和癥狀，最常見的不良反應是腹瀉[39]。合理、有效地應用姜黃素可以為其他自身免疫性疾病的治療以及糖皮質類固醇的替代治療提供幫助。

2.3.3 花青素 作為安全、無毒的天然強有力抗氧化劑，花青素隸屬酚類化合物中的類黃酮化合物，它能有效清除體內的自由基，可以從葡萄籽和葡萄皮、藍莓等水果中提取獲得，具有抗氧化活性及抑制與調節涉及感染、惡性腫瘤、炎癥和神經變性的各種受體、轉錄分子和酶的作用[40]。研究發現，從葡萄皮提取的高純度花青素（100mg融于5ml水制成漱口水，含漱5min，3次/d）用于局部治療OLP，其中非糜爛型OLP患者疼痛緩解程度和糜爛型OLP患者的臨床病變范圍縮小程度均優于丙酸氯倍他索-新霉素-制霉素乳膏治療[41]。這表明局部涂布高提純的花青素可用于治療OLP。另有報道藍莓花青素具有保護口腔角質形成細胞屏障和中和白細胞毒素活性的能力[42]，也印證了花青素的抗炎特性以及對OLP治療的潛在價值。

OLP患者口腔黏膜組織中p53的免疫反應性明顯高于正常黏膜組織，p53基因表達產物高于口腔黏膜炎患者[43]，p53調控系統紊亂以及局部炎癥刺激可促進OLP轉變為鱗狀細胞癌[44]。藍莓花青素具有下調p53基因的DNA甲基化、抑制口腔癌口腔表皮樣癌細胞增殖、誘導細胞周期阻滯在G2/M期；以及誘導細胞凋亡的作用，并以劑量依賴的方式發揮作用[41]。且研究發現，花青素具有抑制向腫瘤細胞供氧的新生血管形成作用[45]。Kawanishi等[46]發現由氧化應激產生的活性氧之間的不平衡可導致8-硝基鳥嘌呤（8-nG）和8-羥基脫氧鳥嘌呤（8-oxodG）等堿基在內的潛在致突變性DNA損傷的形成和炎癥發生，而Chaiyarit等[47]免疫熒光標記研究表明8-nG在OLP患者口腔上皮細胞中的存在或者上調可能參與OLP向口腔癌方向發展的過程。

3 小結和展望

作為一種慢性疾病，OLP病程長且易復發，且目前多報道不可徹底治愈。治療OLP主要集中于消除活動期的黏膜紅斑、糜爛、潰瘍，減輕疼痛、粗糙感，通過維持良好的口腔衛生、消除局部惡化因素來降低向口腔癌發展的風險，改善患者的生活質量。目前，OLP的病因和發病機制尚未統一，OLP的治療缺乏明確的或統一的模式，因此其他輔助治療方法受到一定關注。草本植物類輔助用藥具有抗炎、抗腫瘤和免疫調節特性，可作為長期治療頑固性OLP的主要輔助藥物。