血管性認(rèn)知功能障礙發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

魏麗娜， 鐘 鏑， 陳洪蘋綜述， 李國(guó)忠審校

血管性癡呆(Vascular dementia，VaD)是一種異質(zhì)的腦部疾病，其認(rèn)知障礙可歸因于腦血管病，至少占癡呆的20%，僅次于阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)[1]。最近的臨床研究強(qiáng)調(diào)了腦血管疾病的作用，它不僅是認(rèn)知障礙的主要原因，而且還作為其他因素(包括AD和其他神經(jīng)退行性病變)引起癡呆的佐劑[2]。在90年代早期，VaD的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要建立在AD的基礎(chǔ)上，強(qiáng)調(diào)不可逆性的認(rèn)知功能障礙和日常生活能力受損[3]。該定義被認(rèn)為是局限性的，因?yàn)樗鼪](méi)有考慮到更常見(jiàn)的與腦血管病變相關(guān)的認(rèn)知損害，例如執(zhí)行功能障礙和精神運(yùn)動(dòng)遲緩。因此，引入血管性認(rèn)知障礙(Vascular cognitive impairment，VCI)一詞是為了更好地反映血管因素導(dǎo)致的全部認(rèn)知改變。為此，希望能夠早期識(shí)別認(rèn)知損害的血管因素，通過(guò)控制血管危險(xiǎn)因素以減緩疾病進(jìn)展。VCI的概念已被廣泛接受，目前被定義為“具有臨床卒中或亞臨床腦血管損傷至少影響一個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的認(rèn)知功能障礙的綜合征”[1]，VaD是VCI最嚴(yán)重的形式。

1 危險(xiǎn)因素

VCI的發(fā)生有諸多危險(xiǎn)因素，大致可分為如下幾類：

1.1 人口學(xué)因素 高齡、女性和受教育程度低者更易發(fā)生VCI。然而，教育水平不影響VCI的進(jìn)展速度，不再對(duì)晚期疾病產(chǎn)生影響[4]。雖然教育可以解釋認(rèn)知障礙易感性的個(gè)體差異，但疾病負(fù)擔(dān)、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位、合并慢性病、種族因素和病前的智力狀態(tài)是重要的混雜因素[1]。

1.2 遺傳因素 由Notch-3的基因突變引起的伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL)[5]和由APP突變或重復(fù)引起的家族性淀粉樣腦血管病(Cerebral amyloid angiopathy，CAA)[6]患者易患VCI。

1.3 血管性因素 與腦卒中相關(guān)的血管性危險(xiǎn)因素都是VCI發(fā)生的危險(xiǎn)因素[7]，如高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙、心房顫動(dòng)和高同型半胱氨酸血癥等。然而，血管危險(xiǎn)因素引起的VCI一般在幾十年后發(fā)現(xiàn)，這一發(fā)現(xiàn)可以解釋為什么有些研究在控制危險(xiǎn)因素后沒(méi)有發(fā)現(xiàn)生命后期的認(rèn)知改善[8]。

1.4 其他 研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥可顯著增加患者的認(rèn)知功能障礙發(fā)生率[9]。反復(fù)卒中是癡呆癥發(fā)病的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子之一[10]。卒中的部位、體積和腦白質(zhì)病變與VCI的發(fā)生密切相關(guān)，如丘腦、角回和額葉深部梗死與VCI的發(fā)生率相關(guān)，左側(cè)半球梗死比右側(cè)半球梗死更易引起VCI[11]。高鹽飲食及脈搏過(guò)快可加快VaD的進(jìn)展[12，13]，多不飽和脂肪酸攝入過(guò)量和維生素?cái)z入不足也是VCI發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

2 發(fā)病機(jī)制

有關(guān)VCI發(fā)生機(jī)制的研究為數(shù)眾多。需注意的是，不同亞型的VCI，認(rèn)知功能損害的發(fā)生機(jī)制不盡相同，而VCI也可通過(guò)多條途徑發(fā)生。

2.1 血管機(jī)制 腦血管在廣泛認(rèn)知損害的病理基礎(chǔ)上發(fā)揮著重要作用，強(qiáng)調(diào)了血管結(jié)構(gòu)和功能在大腦健康中的重要性。由于其高能量需求和缺乏能量?jī)?chǔ)備，大腦需要持續(xù)和良好調(diào)節(jié)的血液供應(yīng)[14]。神經(jīng)元使用大部分能量來(lái)驅(qū)動(dòng)離子泵以維持和恢復(fù)由突觸活動(dòng)消散的離子梯度[15]。由于白質(zhì)的突觸較少，其能量使用和血液供應(yīng)是灰質(zhì)的1/3。腦血管系統(tǒng)與腦組織具有密切的發(fā)育、結(jié)構(gòu)和功能關(guān)系，它們的細(xì)胞成分形成了一個(gè)稱為神經(jīng)血管單元的功能域[14]。

腦血管的主要結(jié)構(gòu)特征是形成血腦屏障(blood-brain barrier，BBB)。BBB由緊密連接和內(nèi)皮細(xì)胞之間的粘附連接以及其他細(xì)胞成分組成，例如基底膜、周細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞末端。作為血液和腦內(nèi)組織之間的分界，BBB可防止有害分子從循環(huán)中進(jìn)入腦組織。多項(xiàng)研究報(bào)道癡呆中BBB通透性增加，進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)變性和功能衰退[16]。腦血管還在血液和腦組織之間運(yùn)輸特定分子方面發(fā)揮積極作用[17]，因此，神經(jīng)元功能和存活都依賴于腦血管結(jié)構(gòu)和功能的完整性。正常腦血管系統(tǒng)的紊亂不僅使氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)減少，還導(dǎo)致大腦中有害分子的積聚和沉積。

大腦深部白質(zhì)區(qū)域是由大腦中動(dòng)脈和大腦前動(dòng)脈的長(zhǎng)穿通小動(dòng)脈軟膜皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)發(fā)出的小穿通動(dòng)脈供應(yīng)，因此更容易受到血流減少的影響[18]。另一方面，基底節(jié)區(qū)和腦干由直接來(lái)自Willis環(huán)及其近端分支的穿通小動(dòng)脈供應(yīng)，使這些血管更容易受到慢性高血壓或大動(dòng)脈硬化所施加的機(jī)械應(yīng)力的影響[19]。

出血性和缺血性腦血管病均可引起VCI。近年來(lái)，腦小血管病越來(lái)越受到重視，其在病理學(xué)類型上主要可分為腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)疏松、微出血和血管周圍間隙擴(kuò)大4種類型[20]，研究發(fā)現(xiàn)它們均與VCI的發(fā)生密切相關(guān)。大血管病變已被認(rèn)為可通過(guò)直接損傷大腦的廣泛區(qū)域而引起認(rèn)知功能障礙。

2.2 腦灌注減低和卒中后癡呆 VaD患者的深部腦白質(zhì)可發(fā)現(xiàn)腦血流量下降，提示腦血流量下降是引起認(rèn)知功能損害的潛在機(jī)制。心臟驟停，心律失常，心力衰竭或低血壓亦可以引起全腦灌注減少產(chǎn)生腦功能障礙伴暫時(shí)或永久的認(rèn)知功能損害[21]。頸內(nèi)動(dòng)脈高度狹窄或閉塞與慢性缺血有關(guān)，即使沒(méi)有缺血性病變也可導(dǎo)致認(rèn)知障礙[22]。

另一方面，如果腦血流量(cerebral blood flow，CBF)的減少持續(xù)且嚴(yán)重，則易發(fā)生缺血性卒中。卒中使癡呆癥(卒中后癡呆)的風(fēng)險(xiǎn)增加一倍，大約30%的卒中患者在3 y內(nèi)發(fā)展為認(rèn)知功能障礙[23]。在50歲以下的患者中也觀察到卒中和癡呆之間的關(guān)聯(lián)，其中高達(dá)50%的人在10 y后表現(xiàn)出認(rèn)知損害[24]。如前所述，多處動(dòng)脈閉塞隨著時(shí)間的推移而導(dǎo)致多發(fā)梗死可引起多發(fā)梗死性癡呆，眾所周知，位于對(duì)認(rèn)知功能至關(guān)重要的大腦區(qū)域的單個(gè)梗死會(huì)引起認(rèn)知障礙，如額葉或丘腦(腔隙性梗死性癡呆)。然而，缺血性卒中通常與下面描述的許多血管病變相關(guān)，這也導(dǎo)致總血管負(fù)荷。

2.3 小血管疾病，腦白質(zhì)疏松癥和腔隙性梗死 迄今為止，VCI最常見(jiàn)的血管病變與腦白質(zhì)中小血管病變有關(guān)[25]。這些微血管改變導(dǎo)致不同的神經(jīng)病理?yè)p傷，其可以散在或片狀出現(xiàn)。腦成像中融合的白質(zhì)病變被稱為腦白質(zhì)疏松癥，基底節(jié)區(qū)白質(zhì)的小腔梗常引起VCI[26]。這些病變背后的血管病變包括影響腦小血管的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，血管壁中透明物質(zhì)的沉積(脂質(zhì)透明變性)，血管壁的纖維化變化導(dǎo)致硬化和微血管變形，小動(dòng)脈彎曲、基底膜增厚、血管周圍間隙擴(kuò)大完全喪失血管壁完整性[27]。由這些病變引起的白質(zhì)損傷包括空泡形成、脫髓鞘、軸突喪失和腔隙性梗死。最近的研究表明，腦白質(zhì)高信號(hào)的存在和嚴(yán)重程度可預(yù)測(cè)卒中后癡呆[11]。

白質(zhì)病變通常與MRI上觀察到的高信號(hào)相對(duì)應(yīng)，然而，白質(zhì)病變隨著時(shí)間的推移通過(guò)現(xiàn)有病變的擴(kuò)張而發(fā)展，而不是形成新的病灶[28]，類似于淀粉樣血管病的進(jìn)展模式[29]。白質(zhì)病變的擴(kuò)大與認(rèn)知功能障礙的演變相關(guān)，新形成的腔梗引起更為顯著的認(rèn)知減退，特別是在運(yùn)動(dòng)速度和執(zhí)行功能方面[30]。

2.4 微小梗死和微出血 微小梗死和微出血是認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，但通常與其他血管病變相關(guān)，如腦白質(zhì)疏松癥、腔隙性梗死、大面積梗死和出血以及CADASIL和AD[31]。微小梗死是由上述小血管病變引起的由蒼白、壞死、空洞和炎癥組成的可清晰描述的病變[32]。微出血是滲漏性小動(dòng)脈血液外滲的微觀區(qū)域，其僅限于血管周圍間隙并且不會(huì)破壞腦實(shí)質(zhì)。皮質(zhì)微出血通常與CAA相關(guān)，而深部微出血往往與繼發(fā)于血管危險(xiǎn)因素的白質(zhì)病變相關(guān)[33]。

2.5 神經(jīng)認(rèn)知結(jié)構(gòu)域和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)機(jī)制 大腦被賦予血管調(diào)節(jié)機(jī)制，確保其接收足夠的血液以支持其細(xì)胞成分的能量需求。因此，大部分神經(jīng)活動(dòng)主要取決于CBF的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)。誘導(dǎo)激活的血流量增加取決于神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和血管細(xì)胞通過(guò)各種分子信號(hào)的協(xié)同作用，包括離子、花生四烯酸代謝物、一氧化氮(NO)、腺苷、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽。血流量增加的血液動(dòng)力學(xué)變化是由血管活性物質(zhì)介導(dǎo)的，其具有雙重作用(血管舒張或收縮)，由突觸活動(dòng)、星形膠質(zhì)細(xì)胞、中間神經(jīng)元和基底節(jié)和腦干的傳入投射產(chǎn)生[34]。這些高度協(xié)調(diào)的信號(hào)匯集在腦血管網(wǎng)絡(luò)的特定部位，以顯著的時(shí)間和空間精確度對(duì)神經(jīng)活動(dòng)進(jìn)行血液動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)[14]。

大腦中認(rèn)知功能結(jié)構(gòu)域的受損必然會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能損害，如前額皮質(zhì)與紋狀體環(huán)路、Papez環(huán)路受損，腦白質(zhì)高信號(hào)，海馬與內(nèi)側(cè)顳葉、小腦病變以及灰質(zhì)病變等，這些結(jié)構(gòu)域受損后將出現(xiàn)與之功能相對(duì)應(yīng)的不同的認(rèn)知功能障礙。

神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)受損在認(rèn)知功能障礙的發(fā)生中起重要作用。當(dāng)慢性缺氧導(dǎo)致腦白質(zhì)變性、軸突運(yùn)輸障礙時(shí)，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接受損，信息無(wú)法傳遞，最終引起認(rèn)知功能障礙。隨著影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，功能成像(如功能性MRI)被廣泛用于通過(guò)誘導(dǎo)激活的血液動(dòng)力學(xué)變化來(lái)定位活腦中的神經(jīng)元活動(dòng)[35]。研究者現(xiàn)已能直觀觀察并量化神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的受損程度。

2.6 遺傳機(jī)制 VCI的易患基因主要分為兩類，一類為高血壓、糖尿病等血管性危險(xiǎn)因素的易患基因，另一類為決定組織對(duì)缺血耐受能力的基因突變。研究表明，CADASIL與廣泛的腦白質(zhì)疏松癥和腔隙性梗死相關(guān)[36]。CADASIL血管病變與血管周圍細(xì)胞中顆粒狀滲透性物質(zhì)(GOM)的積聚有關(guān)，包括Notch 3胞外域。后者可導(dǎo)致血管阻抗增加、腦血流量下降，最終導(dǎo)致深部腦白質(zhì)變性。

近年研究提示，高同型半胱氨酸血癥與VCI的發(fā)生相關(guān)，而亞甲基四氫葉酸還原酶基因在677位核苷酸上發(fā)生的T/T基因型突變可使其活性下降、體內(nèi)同型半胱氨酸水平升高，從而促進(jìn)VCI的發(fā)生[37]。其他如細(xì)胞間黏附分子-1、心房利鈉肽基因的多態(tài)性等也已被認(rèn)為與腦血管疾病的發(fā)病相關(guān)，但是否與VCI的發(fā)生相關(guān)仍有待進(jìn)一步研究。

3 分子機(jī)制

關(guān)于引起VCI的分子機(jī)制包括膽堿能系統(tǒng)受損機(jī)制、炎癥反應(yīng)機(jī)制、氧自由基損傷機(jī)制、興奮性氨基酸的細(xì)胞毒性機(jī)制、突觸可塑性機(jī)制和遺傳機(jī)制等。它們通過(guò)產(chǎn)生相應(yīng)的遞質(zhì)及炎癥因子抑制正常的腦信號(hào)傳導(dǎo)通路，對(duì)腦血管、組織產(chǎn)生損傷，加快細(xì)胞的凋亡，損害認(rèn)知功能。

4 總 結(jié)

已有的研究表明，VCI是一組干預(yù)價(jià)值很大的臨床綜合征，有關(guān)其發(fā)病機(jī)制、生物學(xué)標(biāo)志物和早期綜合防治措施的研究將會(huì)是今后認(rèn)知功能障礙研究領(lǐng)域中的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。提高對(duì)VCI早期診斷的敏感性和準(zhǔn)確率，做到早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防、早治療。應(yīng)深入了解VCI的發(fā)病機(jī)制及分子機(jī)制，為開(kāi)發(fā)新的檢測(cè)指標(biāo)和治療藥物提供幫助。相信在不久的將來(lái)，建立在對(duì)病因、神經(jīng)病理、神經(jīng)影像基礎(chǔ)上的研究，對(duì)VCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)不斷完善，可以更好地指導(dǎo)臨床醫(yī)生對(duì)VCI的認(rèn)識(shí)和臨床應(yīng)用。