蜈蚣抗腫瘤的安全性探討△

楊萍，王程，孫媛，薛珊，陳科力，李娟

湖北中醫藥大學/教育部中藥資源與中藥復方重點實驗室，湖北 武漢 430065

中藥蜈蚣為蜈蚣科動物少棘巨蜈蚣ScolopendrasubspinipesmutilansL.Koch的干燥體。2015版《中華人民共和國藥典》記載蜈蚣辛、溫，有毒，具有息風鎮痙，通絡止痛，攻毒散結的功效[1]。本品始載于《神農本草經》，列為下品，記載：“味辛溫。主鬼注蠱毒，啖諸蛇蟲魚毒，殺鬼物老精，溫虐，去三蟲”[2]。《本草綱目》記載：“主鬼痊，蠱毒，啖諸蛇、蟲、魚毒，殺鬼物老精溫虐，去三蟲，療心腹寒熱結聚，墮胎，去惡血。”[3]蜈蚣治療癌癥的歷史悠久，為治療腫瘤的常用中藥?！吨兴幋筠o典》《中華本草》[4-5]等多本書籍中均記載具有抗腫瘤等藥理作用，均與其攻毒散結的功效有關。然而，蜈蚣在“以毒攻毒”時的安全性往往未引起重視。因而本文對蜈蚣的抗腫瘤作用和毒性進行系統評價，為臨床抗腫瘤藥物的應用提供指導。

在中國知網全文數據庫(CNKI)、重慶維普全文數據庫、萬方全文數據庫高級檢索界面，以“蜈蚣”加“腫瘤”及“蜈蚣”加“毒性”進行關鍵詞檢索，時間自建庫至2018年8月的期刊、碩博士學位論文等。以centipede、scolopendra、toxicity、tumor在Pubmed里檢索自建庫至2018年8月所發表的文獻。按照檢索策略，通過篩重，閱讀標題，摘要，并進一步進行全文閱讀，獲得相關文獻100余篇，其中有效文獻50余篇。

1 蜈蚣的抗腫瘤活性

蜈蚣的抗腫瘤作用多應用其通絡散結，以毒攻毒的功效。研究表明，蜈蚣主要通過抑制腫瘤細胞增殖、促使細胞凋亡、干擾細胞周期、抑制血管生成以及調節免疫等多途徑來發揮抗腫瘤作用[6]。蜈蚣多種提取物以及從中分離得到的多種化學成分及蛋白質與多肽對肝癌，胰腺癌，舌癌，喉癌，肺癌以及宮頸癌等多種癌細胞有一定的抑制作用[7-12]。蜈蚣入肝經，在肝癌方面的研究報道較多，體內外實驗表明蜈蚣提取物對肝癌原位移植瘤裸鼠腫瘤，小鼠肝癌H22細胞、HepG2，Bel-7402等多種肝癌細胞的生長有顯著的抑制作用[7，13-15]。體外實驗還發現蜈蚣可通過促進Bax(BCL2-Associated X的蛋白質)，Bak(促凋亡基因)等基因的表達，從而經線粒體通路抑制乳腺癌細胞MCF7的細胞增殖并誘導其凋亡[16]；對黑色素瘤細胞A375，肺癌細胞A549，宮頸癌SiHa細胞等的凋亡也有一定的作用[11，17-18]。在體內實驗中，蜈蚣提取物能有效抑制人肺癌A549細胞裸小鼠皮下移植瘤的生長，與順鉑聯用效果更顯著[19]；彭平亞[20]將蜈蚣用水煎煮后干燥，對Lewis肺癌腫瘤的抑制效果與陽性藥環磷酰胺組的效果幾乎一致；盧云峰[21]在MCF-7乳腺癌荷瘤小鼠的實驗中抑制率也達到36%。王程[14]研究表明蜈蚣水提取物對實體瘤小鼠瘤重有明顯的抑制作用，中、高劑量組能加速小鼠死亡，但徐曉琳[22]實驗研究表明，蜈蚣水提物對H22荷瘤小鼠不具有抑制腫瘤生長的作用，且能導致荷瘤小鼠衰弱和死亡。綜上蜈蚣提取物在體外細胞實驗中取得了較好的療效，但體內試驗中其對不同的腫瘤細胞作用效果不盡相同，表現不穩定。

此外，在臨床上，蜈蚣可治療胃癌，結腸癌，肺癌等。鄔曉東[23]用鱉甲蜈蚣湯治療原發性肝癌。蔣士卿[24]選用陽和湯加蜈蚣作為基礎方治療骨癌有較好療效。周仲瑛教授用蜈蚣與僵蠶、制白附子、全蝎等相伍而成牽正散，治療腦瘤，既可以祛伏風，又能透邪毒，散頑痰，直中病機要害[25]；采用含蜈蚣的藥方治療肺癌106例，總有效率達56.6%[26]。

2 蜈蚣的毒性

2.1 蜈蚣毒性來源及成分

蜈蚣的毒性主要存在于活體中，其毒腺主要位于頭部顎肢，胸內和尾部的基板中大量的腺體亦可能是毒性來源的一部分[27]。近年來研究表明，蜈蚣含兩種類似蜂毒的物質成分，即組織胺樣物質和溶血蛋白質[28]。鄧芬等[29]研究發現，蜈蚣完整顎足與軀干部均有組織胺，軀干部含量是頭足的7倍；在蜈蚣顎足提取液中，還發現含有角鰲烯、5-羥色胺、固醇脂等成分。Zaid[30]報道蜈蚣毒素還存在蛋白酶、酯酶、羧肽酶的活性；汪猷等[31]實驗中的同工酶電泳分別顯示4條酯酶帶和堿性磷酸單酯酶帶，表明具有一定的酶活力；吳剛[32]用電刺激法測定毒液中透明質酸酶、α-淀粉酶、纖維素酶、堿性磷酸單酯酶、酸性磷酸單酯酶、類凝血酶等10種酶的活性。利用活性跟蹤的分離方法從少棘蜈蚣毒液中純化了10個神經毒素[33]，此外，蜈蚣毒液中還含有肌肉毒素、心臟毒素、細胞毒素等成分[27]。

2.2 蜈蚣引起的毒副作用

蜈蚣捕食時經毒顎刺入并將毒液注入被捕食者體內，而使之麻痹甚至死亡。蜈蚣每次咬人時排毒量很小，一般會產生疼痛、癢、充血、水腫、表皮壞死、脫皮，較嚴重者可能有頭暈、惡心、嘔吐等不良反應。至今尚無咬傷后直接致死的事例，但最新研究發現蜈蚣被叮咬的毒性可能取決于它叮咬的位置，如果叮咬發生在血管，血液循環會將毒液迅速擴散到身體主要血管，這些血管在毒液的作用下發生痙攣，造成急性高血壓、心肌缺血、心衰，嚴重者可能有生命危險，引起急性心肌梗死[34-36]?，F代毒理研究和臨床報道表明，蜈蚣具有一定的溶血作用、肝腎毒性作用、中樞神經抑制作用、心臟毒性等。人體經口服蜈蚣治療腫瘤疾病，在一定程度上仍存在組織胺和溶血蛋白等毒性成分，其用藥安全性還有待進一步加強。

2.2.1 肝腎毒性作用 田莎[37]報道低劑量蜈蚣多肽對正常裸鼠和皮下移植性H22荷瘤裸鼠具有一定的肝毒性；肖輝[38]實驗表明高劑量蜈蚣醇提液具有一定的肝毒性。王程等[14]發現蜈蚣高劑量醇提液具有一定的腎毒性，但同時發現蜈蚣水提液和30%乙醇提取液具有一定的護肝作用，此結果可考慮劑量問題或蜈蚣蟲體受到黃曲霉菌等微生物感染使其質量下降所致；因此蜈蚣水提物的安全性需要進一步探討。

孫學高等[39]報道蜈蚣帶頭足大劑量服用可引起中毒性肝炎；目前據臨床研究發現，已有3例因蜈蚣毒性而致腎功能損傷的案例[40-41]，其中兩例最終因腎功能衰竭而死亡，另一例經治療后恢復健康。

2.2.2 溶血作用 汪獻等[31]報道少棘蜈蚣粗毒對綿羊紅細胞的HU50(半數溶血劑量)為18 μg·mL-1，表明其具有一定的溶血活力。吳春紅等[42]的大鼠3個月慢性毒性試驗表明少棘蜈蚣最細粉存在一定的溶血作用；鄧芬等[29]的研究也表明蜈蚣活體和藥材飲片均有溶血活性，當年的蜈蚣藥材的顎足的溶血活性是放置一年的陳藥材兩倍，其原因是在干燥處理過程中受環境因素影響蜈蚣毒失活。

2.2.3 中樞神經抑制作用 宋建徽[43]發現給正常小鼠皮下注射干燥蜈蚣水提取物后會有顯著的中樞神經抑制作用，邱賽紅等[27]也分析表明，蜈蚣粗毒(毒顎分泌液)對小鼠先興奮、驚厥而后呼吸麻痹，Luo Lei等[34]報道蜈蚣粗毒和蜈蚣小肽毒素可引起癲癇發作。這說明蜈蚣水煎提取物與粗毒均對中樞神經有抑制作用，但二者有所不同，即蜈蚣水煎提取物對中樞無興奮作用。Bucherl[44]報道蜈蚣的毒顎提取液的中毒現象為不安、呼吸急促、驚厥、呼吸衰竭最后死亡，這與邱賽紅觀點一致，并且推測蜈蚣毒屬于神經毒作用。肖貽純等[45]報道一疣狀癌患者服用蜈蚣全蝎后出現神經、肌肉病變，此例蜈蚣中毒反應是否就是其治療效應有待研究。

2.2.4 其它 另有關于蜈蚣妊娠毒性[46]、心臟毒性[47]等作用的報道。昆明所研究人員通過文獻及臨床病例調研發現，臨床蜈蚣毒重癥病人出現的共同特點是心肌缺血、心衰、呼吸抑制、心電圖T波倒置[34]。

2.3 蜈蚣減毒增效技術

臨床研究報道稱，患者在常規用量服用蜈蚣散3個月以上或者間隔長期使用過程中，未發現明顯毒副作用[48]。然而，一疣狀癌患者服用含有蜈蚣和全蝎的偏方，出現了一系列的神經、肌肉病變[45]；一患鼻咽癌的病人，在放療結束后，自行大量食用未經炮制的蜈蚣致性中毒[49]。蜈蚣應用于癌癥病人的安全性更值得探討。

2.3.1 區別生品和商品蜈蚣毒性 蜈蚣的毒性主要存在于活體或生品中，其種類不同毒力也不同。如根據毒力測定，我國少棘蜈蚣的毒性屬于高毒范圍[46]。但經加工后商品蜈蚣較生品毒性大大降低，原因可能是經過開水燙和干燥加工等毒蛋白酶部分或全部失活。鄧芬等[29]發現生品蜈蚣的溶血活性遠大于商品蜈蚣。遲程等[50]通過急性毒性試驗證實，商品蜈蚣的LD50(半數致死量)無法測出，同時給予超過人體最大劑量5倍時，連續30 d，小鼠體質量及各內臟器官均無明顯異常，證明商品蜈蚣毒性很低。王程等也報道蜈蚣水總提取物與醇沉部分的LD50(半數致死量)未測出，水提取物醇溶部分的毒性相對增強[51]。

2.3.2 通過炮制減毒 蜈蚣藥性峻猛，其腥臭對胃腸道有一定的刺激性，用高溫及具揮發性的輔料處理，減少腥臭味的同時有解毒之效，且易于患者服用[52]。中國古代最早在南北朝的劉宋時期記載有和柳蛀或者木末同炒，去掉頭尾和甲足，晉代記載有燒灰，唐代則多為炙法，宋代方法更多，有酒浸、酥制、薄荷制、焙法等炮制方法的記載。近年來，蜈蚣的加工炮制分加輔料和不加輔料兩類，為減弱其毒性常運用烘焙法。烘焙法可以充分干燥蜈蚣，驅其的腥臭味、矯嗅矯味，同時便于粉碎與貯存[14]。季存蕊等[53]通過對蜈蚣炮制研究，表明加輔料例如酒炙等不僅能改善藥性而且可以使其更好發揮藥性；加香油、羊油炙等因提高炙溫而達到滅菌的作用。

2.3.3 通過配伍減毒 蜈蚣毒性猛力專，臨床實踐經驗證實，蜈蚣較少單獨全程用于腫瘤的治療，常與解毒消癰藥配伍，且用之不可過量，時間不宜過長，中病即止，抗腫瘤療效要優于單藥的使用。如蜈蚣配全蝎可治療腦瘤、中晚期腫瘤以及腫瘤疼痛的患者；蜈蚣配土貝母兩藥相伍用于治療惡性淋巴瘤；蜈蚣配僵蠶治療腦瘤病等；蜈蚣配莪術可緩解慢性白血病肝脾腫大等[54]。蜈蚣配鱉甲治療原發性肝癌[55]；蜈蚣配陽和湯治療骨癌[56]；蜈蚣配全蝎、土鱉、水蛭等蟲類藥治療結腸癌等[57]。

2.3.4 控制劑量和對特殊人群的用藥原則 中國藥典規定的用法與用量為3～5 g，一般為2條，不超過5條，應以患者的實際情況以見效適度為準。徐曉琳和王程等均發現報道蜈蚣水提物對正常小鼠影響較小，但部分高劑量能導致荷瘤小鼠衰弱和死亡[14，22]，為蜈蚣臨床用于腫瘤患者用藥量要小提供藥理依據。張鶴年老先生認為對于納谷不香的病人從1 g甚至更小劑量開始試用并逐步增量以達到最佳治療劑量(即患者脾胃功能不受影響的最大劑量)，對于蝦類或者其他蛋白類易過敏的患者則一般從小劑量0.5 g開始服用[58]。蜈蚣藥材中殘留有毒蛋白，特別是溶血蛋白和各種水解酶要經過消化系統的水解轉變成藥效活性肽，而腫瘤患者的消化功能可能較弱，這些蛋白因在胃腸道停留時間較長而被吸收，可能對臟器、神經系統、血液系統造成危害。為減少不良反應的發生，應從小劑量開始，逐漸增加劑量，不可長期服用，中病即止[59]；在腫瘤發展的某一階段或肝腎功能不全者慎而用之，對其用藥安全性進行考察。

3 總結

蜈蚣在我國已有幾千年的應用歷史，歷代醫家用蜈蚣治各種疑難雜癥，多種腫瘤絕癥，均取其“以毒攻毒”之意。隨著人們對蜈蚣的研究日趨深入，發現蜈蚣常規劑量配伍使用具有一定的安全性，但因蜈蚣含有毒成分，具有一定的毒副作用，用于某些體質的病人，如肝腎功能異常的腫瘤病人等，若應用不得當，可能會傷害到患者。因此，在臨床應用中應注意患者體質，充分考慮個體差異對癥入藥，并控制劑量與時間，中病即止，同時蜈蚣生品用于癌癥患者時需要更加慎重。