非綜合征型遺傳性耳聾相關致病基因的研究進展

李靖宇 李云龍（通訊作者）

（昆明理工大學醫學院 云南 昆明 650000）

聽力障礙,是目前世界上最為普遍的感覺類疾病。根據世界衛生組織 (WHO) 的統計,全球有大約3.6億人有聽力問題。在美國，每1000個新生兒當中就有2～3個有聽力問題。另外，據中國殘疾人聯合網站統計，中國6000萬殘疾人口中2100萬為聽力殘疾者，其中約有60%為遺傳性耳聾患者。

造成耳聾的原因可能是環境因素也可能是遺傳因素，遺傳性耳聾又可分成綜合征型與非綜合征型耳聾兩種。非綜合征型耳聾又可進一步劃分為常染色體隱性遺傳耳聾、常染色體顯性遺傳耳聾、X連鎖和線粒體耳聾[1]。幾乎75～80%的遺傳性耳聾是常染色體隱性遺傳，15～25%的病例是常染色體顯性遺傳，1%～2%的病例是線粒體或X連鎖遺傳。通常常染色體隱性遺傳耳聾的表型要比常染色體顯性遺傳耳聾嚴重得多。

迄今為止，確定了99個常染色隱性遺傳基因和67個常染色體顯性遺傳基因和6個X連鎖基因與遺傳性耳聾相關。例如編碼間隙連接蛋白β2的GJB2基因、編碼肌球蛋白XVA的MYO15A基因、編碼跨膜通道蛋白的TMC1基因、編碼陰離子交換蛋白的SLC26A4基因等等。以上基因都至少有20種以上的突變，常常會在近親結婚的家庭中被發現。

1.編碼間隙連接蛋白的遺傳性耳聾基因

在眾多的遺傳性耳聾致病基因中，GJB2、GJB3、GJB6是常見的編碼間隙連接蛋白的基因。其中GJB2（間隙連接蛋白β2）基因位于染色體17P11.2上，含有兩個外顯子，主要編碼間隙連接蛋白Connexin-26，超過50%的非綜合征型遺傳性耳聾是由GJB2基因的突變導致的[2]。GJB2基因的35delG突變是最為常見的突變類型。GJB3基因位于染色體1P34.3上，含有兩個外顯子，主要編碼間隙連接蛋白connexin-31，GJB3基因首次被發現于我國一個具有常染色顯性遺傳性耳聾的家系中。該基因在歐洲等地區的檢出率非常低，表明遺傳性耳聾的基因分布具有地域性差異。GJB6基因位于染色體13q12上，含有7個外顯子，編碼間隙連接蛋白connexin-30。

間隙連接在細胞中起著通道的作用，在細胞中起著重要的通訊功能。構成間隙連接的通道由兩個細胞各自提供一半，每一半都是由6個跨膜蛋白分子構成。內耳中的毛細胞中多有此類蛋白表達，上述基因突變導致的異常表達會影響細胞間的間隙連接功能，從而導致感音神經性耳聾。

2.編碼肌球蛋白的遺傳性耳聾基因

MYO7A和MYO15A是兩個重要的編碼肌球蛋白的遺傳性耳聾致病基因[4]。MYO7A基因位于染色體11q13.5處，含有55個外顯子，其編碼的肌球蛋白（ⅦA）由2215個氨基酸殘基構成。MYO15A基因位于染色體17P11.2處，含有66個外顯子，其編碼的肌球蛋白ⅩⅤA由3530個氨基酸殘基組成。

MYO7A和MYO15A編碼的肌球蛋白通常在視網膜和內耳的上皮組織中表達，在毛細胞靜纖毛的延長和分化中起著重要的作用，肌球蛋白的異常表達會影響耳蝸和前庭靜纖毛行使功能。

3.編碼跨膜蛋白的遺傳性耳聾基因

SLC26A4基因位于染色體7q31處，含有23個外顯子，其編碼的蛋白Pendrin蛋白是一種跨膜蛋白，它的基本功能是行使陰離子的跨膜運輸，主要在內耳、甲狀腺和腎臟中表達。Pendrin的功能異常會導致內淋巴囊積水，從而導致內耳畸形，臨床表現為后天發作的進行性感音神經性耳聾。

TMC1基因位于染色體9q21.12處，含有25個外顯子，主要編碼跨膜通道蛋白。TMC1主要在耳蝸的毛細胞中表達并行使功能，目前為止，世界范圍內已經在60個遺傳性耳聾家系中檢出35個TMC1的純合突變，其臨床癥狀主要表現為習語前發生的重度聽力障礙。

4.編碼耳畸蛋白的遺傳性耳聾基因

OTOF基因位于染色體2P23.1處，含有48個外顯子，其編碼的蛋白被稱作耳畸蛋白，主要表達于耳蝸毛細胞中。耳畸蛋白主要參與細胞膜之間的囊泡融合等細胞通訊過程。到目前為止已經在OTOF基因中鑒別出93種不同的突變，OTOF基因的異常表達會導致常染色體隱性遺傳的耳聾。

5.展望

本文主要介紹了導致遺傳性耳聾的常見致病基因及其編碼蛋白，研究表明GJB2，GJB6，MYO7A，MYO5A和SLC26A4是最常見的導致常遺傳性耳聾的致病基因。這些致病突變常見于有近親結婚背景的家系中，因此必要的遺傳咨詢將有助于預防耳聾，給予患者家庭以及時的干預指導和治療。