質子泵抑制劑在老年人中應用探討

孫雪林，呂俊玲，欒曾惠

（北京醫院藥學部國家老年醫學研究中心，藥物臨床風險與個體化應用評價北京市重點實驗室，北京100730）

質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）為苯并咪唑類衍生物，能迅速穿過胃壁細胞膜，聚積在強酸性分泌小管中，轉化為次磺酰胺類化合物，與H+-K+-ATP酶的巰基共價結合，形成二硫鍵，使質子泵失活，從而抑制中樞或外周介導的胃酸分泌。自1988年上市以來，已有8種藥品應用于臨床之中。PPI抑酸功能強、總體安全性較好，在治療胃酸相關性疾病方面具有重要作用，同時，PPI也是老年患者常用藥物之一。由于老年患者常存在多種基礎疾病，合并用藥較多，導致藥物不良事件發生的概率較高。然而，多數老年人在使用PPI時存在一系列問題，這些問題會潛在導致藥物不良事件的發生，加重病情。因而，合理規范老年患者使用質子泵抑制劑尤為重要。

1 老年患者使用質子泵抑制劑研究進展

PPI對所有胃酸相關疾病的治療都有效，包括消化性潰瘍病、胃食管反流病（GERD）和佐林格-埃利森綜合征（ZES）。能夠有效治療和預防非甾體類抗炎藥（NSAID）相關性胃十二指腸黏膜損傷，以及與各種抗菌藥聯用以有效根除幽門螺桿菌感染[1]。

PPI經肝臟代謝，腎臟清除，老年人腎功能不全和輕中度肝功能不全患者的質子泵抑制劑藥代動力學與青年人相似，所以無需調整劑量。但對嚴重肝功能不全患者，PPI在體內半衰期顯著延長，故應降低使用劑量。PPI經肝臟代謝時，CYP2C19和CYP3A4是主要的代謝酶，常用的5種質子泵抑制劑對CYP2C19的依賴性存在差異，泮托拉唑和雷貝拉唑對CYP2C19的依賴性較低，其他質子泵抑制劑依賴性較大[2]。老年人常使用質子泵抑制劑與其他藥物聯合使用，其中，藥物相互作用發生率較高的藥物是奧美拉唑，發生率較低的為泮托拉唑。在老年人使用較為普遍的心血管類藥物中，氯吡格雷和華法林都不宜與奧美拉唑或艾司奧美拉唑合用，影響藥效，而應與泮托拉唑或雷貝拉唑合用。此外，由于應用PPI，老年患者胃內PH會升高，影響一些藥物的吸收，如酮康唑、伊曲康唑、阿扎那韋等藥物，當胃內PH升高時，會降低PPI生物利用度和血藥濃度[3]。

2 老年患者使用質子泵抑制劑存在問題

2.1 臨床存在超說明書指癥使用

PPI在臨床中存在大量超說明書指癥使用的現象[4]。PPI在國內批準的適應癥主要包括胃酸相關疾病和胃黏膜損傷以及幽門螺旋桿菌的感染，但尚無預防應激性潰瘍的用藥指癥。然而，根據醫院對PPI使用情況的分析發現，使用PPI來預防應激性潰瘍的比率占所有PPI不合理應用的一半以上，其中包括老年患者的使用[5]。

PPI在國外指南中存在預防應激性潰瘍的適應癥，并指出其臨床使用指癥。其中，患者年齡高于65歲是應激性潰瘍的危險因素。臨床證據顯示，使用PPI可降低部分ICU患者應激性潰瘍出血的概率[6]。然而，在非ICU患者中，應激性潰瘍出血的概率較低，這意味著對于非ICU老年人，PPI在預防出血方面的療效并不明顯。這也是缺乏相關臨床證據和指南推薦的原因。因而，即使老年人存在應激性潰瘍的危險因素，也不能作為臨床使用的用藥指癥。

2.2 存在使用劑量與頻次不合理現象

對于使用頻率較高的PPI類藥物，臨床普遍出現超說明書劑量使用的現象。常規每日使用劑量最多為2次，單次劑量根據病情及藥物種類各有上限。但使用時存在一日使用三次的現象，或者單次劑量超過單次最大劑量的要求。臨床在治療某些病情嚴重的患者時，會出現單日最高劑量超量的情況。對大多數人而言，一日給藥1次足以獲得期望的酸抑制水平。PPI只抑制存在于小管膜上的活化酶，在初始用藥時抑酸效果并不明顯，隨用藥時間推移，抑酸效果會逐漸增加[1,7]，使用頻次和劑量過多并不會增加初始抑酸效果，反而導致后期胃內PH過高，不良反應增加，使停藥后PH恢復至正常水平的時間延長。

2.3 藥物使用時間及停藥時間存在爭議

對于長期住院的老年患者，PPI用藥時間是醫生臨床用藥常常忽略的問題。對于一般患者，PPI使用時間不宜超過8周，但對于長期住院患者，為預防應激性潰瘍發生，使用PPI時間多超過這一時間限制。另外，患有胃酸相關疾病的患者，停藥后可能出現病情復發[8]，這使得患者在病情好轉后為預防病情復發而選擇長期用藥。

某些需要長期使用PPI的疾病，停藥時間存在一定爭議。治療幽門螺旋桿菌，將一周治療時間延長至兩周可能對治愈更有效，但存在臨床爭議[9]。連續8周應用標準劑量的PPI可使高達86%的糜爛性食管炎患者的GERD癥狀緩解，且使炎癥愈合。因此，大多數患者在8周內可達到內鏡治愈和癥狀緩解。然而，有嚴重食管炎的患者(如洛杉磯C級或D級食管炎)可能需要更長的時間方可治愈，但具體時間并不明確。

長期使用PPI會出現一系列消化道不良反應，包括長期胃酸過少、引起高胃泌素血癥，甚至可能發生胃萎縮[10]。如果胃酸過少，會使患者發生感染和吸收不良，增加藥物不良事件的發生。

2.4 安全性存在隱患

質子泵抑制劑雖然安全性較高，但對老年患者仍需高度關注。長期使用PPI會導致骨質疏松[11]、鐵和維生素B12的缺乏[12]、低鎂血癥以及便秘，而老年人本身是以上疾病的高發人群，長期使用PPI會加重病情，不利于預后。

隨著研究的不斷深入，人們對于PPI安全性的質疑不斷增加。2012年2月8日，美國食品藥品管理局（FDA）發布信息告知公眾，使用PPIs可能與艱難梭菌相關性腹瀉（CDAD）的風險升高有關。服用PPI發生腹瀉而未改善的患者應當考慮CDAD的診斷。Kvistholm Jensen A[13]等研究發現，PPI的使用與李斯特菌病感染風險增加有關。Xie Y[14]等研究顯示首次使用PPI的患者慢性腎臟結局風險增加，這些風險包括慢性腎臟病(CKD)、CKD進展、終末期腎病（ESRD），但無急性腎損傷（AKI）表現。這些最新不良反應研究的發現提示質子泵抑制劑的使用應增加安全性方面的考慮。

3 對于老年患者使用質子泵抑制劑的臨床建議

3.1 慎重考慮老年患者藥物使用安全性

在對老年患者使用PPI時，醫生應充分考慮患者存在的基礎疾病，權衡PPI使用時的利弊。對于已存在相關不良反應的基礎疾病，如必須使用，應從小劑量開始，使用周期不宜過長，并嚴密監測患者胃腸功能的變化，一旦出現不良反應，應及時降低劑量或停藥。若患者使用中高劑量的PPI，停藥時應每周減量50%，直至達到該藥的最低劑量。使用最低劑量治療1周后，可指導患者停用藥物。部分使用PPI治療幽門螺桿菌的老年患者無需逐漸減量。

3.2 減少預防性用藥，根據病情及時停藥

老年患者雖為應激性胃潰瘍發病的危險人群，但并非預防性使用PPI的絕對適用人群。對于住院患者，若無使用機械通氣、存在凝血障礙或使用高出血風險藥物（如華法林）等合并指癥的存在，不必常規長期使用質子泵抑制劑。

在PPI停藥方面，臨床尚無被證明有效的具體方法，并且“長期治療”的定義同樣不清楚。但可認為接受6個月治療后可逐漸減少劑量至停藥。一般而言，對于使用PPI治療胃食管反流病或消化不良老年患者，如果持續3個月無癥狀，則可考慮逐漸減少劑量至停藥。對于急性十二指腸和胃潰瘍患者4至8周后考慮停藥，無需逐漸減量。

3.3 控制藥物劑量及使用頻次

對于初始使用PPI治療相關疾病的老年患者，醫生應嚴格按照指南或說明書中要求的劑量及給藥頻次使用。病情未控制時應以觀察為主，或使用其他藥物及處置輔助治療，不應急于增加單次使用劑量或增加使用頻次。防止因PPI使用過多導致患者胃內PH過高產生一系列相關不良反應。

4 結語

老年人在臨床中現已廣泛使用PPI，但存在諸多不規范現象，使用時間與停藥時間目前存在爭議，安全性的認識隨著研究的深入受到關注。因此，老年人合理使用PPI類藥物，防止相關藥物不良事件的產生，值得每一位醫師及藥師關注。相關指南也應不斷更新，規范藥物的合理應用。