1例長期應用阿德福韋酯致范可尼綜合征的案例分析

劉成克，黃翠麗（.解放軍總醫院藥學部臨床藥學中心，北京 00853；2.濟南市章丘區婦幼保健院藥劑科，山東 濟南 250200）

1 臨床資料

患者，女性，44歲，因“多關節痛2年，多飲、多尿20 d”收入院。患者于2017年初無明顯誘因出現雙側季肋部痛，咳嗽時加重，20余天后先后出現雙踝、雙膝、雙足底、雙髖、骶尾部、雙肩、雙肘、雙腕關節痛，腫脹不明顯，活動后加重，休息時緩解。否認反復發熱、皮疹、口眼干燥、多發齲齒癥狀，否認肌痛、肌無力及吞咽困難。于當地醫院就醫診斷為“氣血不足”，給予“理療、中藥”治療（具體藥物成分及劑量不詳），效果欠佳。2017年12月于外院就診，查血常規PLT 76×109·L-1，堿性磷酸酶 520 IU·L-1，尿常規示尿蛋白2+，ANA 1∶100 斑點型，ENA酶譜、RF、ASO、HLA-B27陰性。考慮“強直性脊柱炎”，具體治療方案不詳，癥狀未見明顯改善。2018年5月初無明顯誘因出現多飲、多尿，小便量未測，無周身浮腫等癥狀。為進一步診治收入院。

既往史：“肺結核”病史25年，已愈；“乙型肝炎、肝硬化”病史10年，持續服用“阿德福韋酯片（10 mg，廠家、批號不詳）10 mg·d-1”。

入院查體：T 36.8 ℃，P 74次·min-1，R 18次·min-1，BP 123/73 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。一般情況尚可，營養不良，慢性病容，表情自然，強迫體位。腹部柔軟無異常，肝、脾臟未觸及，腎臟無叩擊痛，無移動性濁音。脊柱正常生理彎曲，四肢活動受限，無畸形、下肢靜脈曲張、杵狀指（趾），左肩、左肘、雙腕、雙髖、雙膝、雙踝關節壓痛，活動受限。雙下肢無浮腫。四肢肌力、肌張力未見異常。

輔助檢查：血常規白細胞計數3.23×109·L-1，抗核抗體（ANA）陰性，血生化：堿性磷酸酶404.2 IU·L-1（0 ～ 130 IU·L-1）、血清尿酸71.3 μmol·L-1（104 ～ 444 μmol·L-1）、葡萄糖4.73 mmol·L-1（3.4 ～ 6.1 mmol·L-1）、肌酐81.9 μmol·L-（130 ～ 110 μmol·L-1）、鈣2.26 mmol·L-（12.09 ～ 2.54 mmol·L-1）、無機磷0.62 mmol·L-1（0.89 ～ 1.60 mmol·L-1）、鉀2.79 mmol·L-（13.5 ～ 5.5 mmol·L-1）、氯化物110.2 mmol·L-（194 ～ 110 mmol·L-1）、二氧化碳19.8 mmol·L-（120.2 ～ 30.0 mmol·L-1）、血清胱抑素1.30 mg·L-（10.45 ～ 1.25 mg·L-1），血管緊張素轉化酶22.11 U，血漿D-二聚體測定0.76 μg·mL-（10.01 ～0.5 μg·mL-1），全段甲狀旁腺激素40.43 pg·mL-（115 ～65 pg·mL-1）、25-羥基維生素D310.6 ng·mL-（120 ～ 32 ng·mL-1）、總I型膠原氨基端延長肽243.90 μg·L-1、β-膠原降解產物測定2.840 ng·mL-1，尿常規：尿pH 6.0，尿比重1.019，尿紅細胞檢查50.0 μL-1，尿白細胞39.9 μL-1，尿蛋白定性70.0 mg·dL-1，尿糖定性100.0 mg·dL-1，乙肝病毒DNA測定＜ 20 IU·mL-1。雙足X片示雙足各骨骨質密度減低，骨皮質變薄。入院診斷：代謝性骨病。

入院后給予停用阿德福韋酯；碳酸鈣D3片（600 mg，qd）、骨化三醇軟膠囊（0.25 μg，qd）、注射用骨肽（100 mg，qd，ivgtt）和伊班膦酸鈉注射液（2.0 mg，ivgtt）補充鈣質、調節骨代謝，防治骨質疏松；10%氯化鉀注射液（15 mL，ivgtt）和枸櫞酸鉀口服液（20 mL，tid）補鉀；甘油磷酸鈉注射液（2.16 g，qd，ivgtt）補充血磷水平。兩周后，患者血清鉀、鈉、氯化物水平回歸正常，堿性磷酸酶水平較前明顯下降，患者多關節痛較前改善，其他指標如血鈣、血磷等暫無明顯改善，需長程治療。因患者病情穩定，予以出院。

2 討論

2.1 阿德福韋酯致范可尼綜合征的關聯性評價

范可尼綜合征也稱骨軟化-腎性糖尿-氨基酸尿-高磷酸尿綜合征，是腎近曲小管非選擇性功能缺失，導致鈉、鉀、鈣、磷、葡萄糖、水、氨基酸、碳酸氫鹽、尿酸和枸櫞酸鹽及低分子蛋白重吸收障礙[1-2]。范可尼綜合征患者多以骨痛、活動受限、病理性骨折等骨病癥狀就診，多有肋骨壓痛，尿蛋白、尿糖多陽性，進一步檢查中尿NAG酶明顯升高、腎小管磷回吸收率降低、腎性糖尿、腎性氨基酸尿、高尿酸尿、尿酸化功能檢查示泌氫障礙等指標均可提示腎小管的功能受損，嚴重者可發展為腎衰竭[3]。范可尼綜合征的相關檢查主要有：①尿液檢查：尿呈堿性，比重低，尿蛋白、尿糖陽性，尿鈣、鉀、磷、尿酸增高，呈腎性全氨基酸尿；②血液檢查：血鈣、磷、鉀、尿酸、二氧化碳結合力降低，血氯升高，血堿性磷酸酶升高；③常規X線檢查：可發現骨質疏松、骨骼畸形，尿路結石；④其他疾病相關檢查。

該患者多關節痛兩年，多飲、多尿20 d，實驗室檢查示其血堿性磷酸酶升高，血鈣、磷、鉀水平低下，血氯化物升高，血尿酸、二氧化碳偏低，尿蛋白陽性，X線檢查提示骨質疏松等，乙肝病史10年，持續服用低劑量阿德福韋酯。相關自身免疫病活動指標ANA、ENA酶譜、RF、ASO、HLA-B27等陰性，于外院接受針對“強直性脊柱炎”的相關抗炎治療效果不佳，考慮強直性脊柱炎、類風濕關節炎等自身免疫相關炎性疾病活動可能性較小。患者44歲，中年女性，年齡與骨質疏松程度不符。其生活條件可，無進食障礙，不嗜煙酒，無日光照射不足，故可排除酒精性骨質疏松及維生素D缺乏導致的骨質疏松。生化檢查示其堿性磷酸酶升高，血鈣、磷、鉀水平低下，不符合原發性骨質疏松癥、骨髓瘤、轉移癌性骨病變及遺傳性成骨不全癥等疾病特征。綜合其臨床癥狀體征、既往用藥史，鑒別診斷排除其他可疑病因后，可確診為范可尼綜合征。初步診斷后，予停用阿德福韋酯，補鈣、磷、鉀等相關對因對癥處理后，患者疼痛緩解，大多數指標恢復正常。有文獻研究數據顯示，阿德福韋酯致范可尼綜合征及低血磷性骨軟化癥的報道偶有出現，用藥時間長、營養不良的患者發生此類不良反應的風險增加[4]。2014年12月，我國藥品不良反應信息通報（第64期）通報了阿德福韋酯導致范可尼綜合征、低磷血癥及骨軟化的風險。該患者臨床癥狀同文獻報道相似，無法用其他病因或身體狀況下降解釋，并有10年持續服用低劑量阿德福韋酯用藥史，停藥后癥狀及檢查指標明顯好轉。經標準化算法Naranjo評定法[5]評分為6分，判定該藥與不良反應的因果關系為極有可能。因此，患者發生范可尼綜合征這種不良反應同長期服用阿德福韋酯的相關性大。

2.2 阿德福韋酯致范可尼綜合征的發病機制

阿德福韋酯是首個核苷酸類似物抗病毒藥，隨著臨床應用的推廣，出現阿德福韋酯致范可尼綜合征及低血磷性骨軟化癥的報道越來越多。此外，臨床研究表明其發生率與給藥劑量也存在正相關性[6]，阿德福韋酯給藥劑量為120 mg·d-1或60 mg·d-1時，腎毒性反應常見；當劑量調整為30 mg·d-1時，腎損害發生率為22% ～ 50%[7]；劑量為10 mg·d-1，腎損害5年發生率降至3% ～ 8%，可見在低劑量（10 mg·d-1）時安全性尚可。但是臨床上關于低劑量的阿德福韋酯在治療慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）出現的腎損害報道也逐漸增多。阿德福韋酯主要經腎臟排出，具有潛在腎毒性。其主要作用于腎近曲小管，影響近曲小管重吸收功能，致其對磷重吸收減少，血磷降低和血清肌酐水平升高。阿德福韋酯相關范可尼綜合征的發病機制尚未完全明確，目前研究認為其引起腎毒性的發生機制為腎小管陰離子轉運蛋白-1（HOAT-1）對藥物有較強的親和力，使其在腎臟近曲小管濃度升高，抑制近曲小管細胞的線粒體DNA（mtDNA）聚合酶，使腎小管線粒體DNA 數量明顯減少甚至耗竭[8]，使細胞功能障礙，致使近端小管氨基酸、葡萄糖、磷酸鹽重吸收障礙，導致獲得性范可尼綜合征及繼發性低磷性骨軟化癥，臨床表現為腎性糖尿、氨基酸尿、磷酸鹽尿、尿酸鹽尿、低血磷和低尿酸等。研究表明，阿德福韋酯對腎小管毒性作用呈劑量依賴性及時間依賴性。

該患者腎功能影響不甚明顯，但骨質疏松非常突出，活動明顯受限，實驗室檢查示低血磷、低尿酸等，與阿德福韋酯長期服用發生腎毒性有關。

2.3 阿德福韋酯致范可尼綜合征的治療

對于長期使用阿德福韋酯的患者，出現范可尼綜合征后，首先要調整抗乙肝病毒藥物，結合既往抗病毒藥物的應用情況及乙肝病毒耐藥史，將阿德福韋酯停用、減量或聯合替比夫定，恩替卡韋或替諾福韋酯以及替諾福韋艾拉酚胺可作為阿德福韋酯停用后的抗病毒藥物選擇方案；其次是對癥治療，對于中重度低磷血癥合并骨痛和/或骨密度提示骨質疏松患者給予靜脈補充含磷制劑或口服補磷，同時給予骨化三醇，血磷恢復正常后再口服碳酸鈣D3片600 ～ 1200 mg·d-1。患者被告知攝入富含磷鈣的食物，如蝦皮、牛奶等[9]。

該患者入院后，立即停用阿德福韋酯；給予碳酸鈣D3片（600 mg，qd）、骨化三醇軟膠囊（0.25 μg，qd）、注射用骨肽（100 mg，qd，ivgtt）和伊班膦酸鈉注射液（2.0 mg，ivgtt）補充鈣質、調節骨代謝，防治骨質疏松；10%氯化鉀注射液（15 mL，ivgtt）和枸櫞酸鉀口服液（20 mL，tid）補鉀；甘油磷酸鈉注射液（2.16 g，qd，ivgtt）補充血磷水平，兩周后，患者多關節痛較前改善，實驗室檢查指標較前明顯改善。

綜上，阿德福韋酯的腎毒性并不罕見，阿德福韋酯相關腎毒性常表現為范可尼綜合征，早期表現往往不具有特異性，以多發性骨痛為初發癥狀，與肌肉和骨骼疾病癥狀相似，早期一般很難考慮到與服用阿德福韋酯相關。由于臨床醫生對阿德福韋酯引起的這一不良反應認識不足，確診前患者易被誤診為骨折、多發性骨髓瘤、風濕免疫性疾病而得不到及時有效的救治[10]，故其實際發生率很可能被低估。腎功能障礙或潛在腎功能障礙風險的病人如必要應用此藥物時，應根據肌酐清除率調整劑量或延長給藥間隔至48 h或72 h一次[11]，并密切監測腎小球濾過率[12]、血鈣、血磷等其他相關生化指標，一旦出現骨痛癥狀或相關指標異常，需停用阿德福韋酯，換用其他抗病毒藥物，并采取相應的對癥治療。