藥物超敏綜合征1例并文獻(xiàn)回顧

齊 婧，解 方，郝 甜，李承新（中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院皮膚科，北京 100853）

1 臨床資料

患者，男性，18歲，體質(zhì)量70 kg，因全身紅斑丘疹伴瘙癢發(fā)熱5 d，于2016年10月25日就診。2016年10月1日患者因強(qiáng)直性脊柱炎，口服塞來(lái)昔布膠囊0.1 g，bid；柳氮磺吡啶腸溶片1 g，tid；正清風(fēng)痛寧緩釋片1片，bid。于10月17日加用阿達(dá)木單抗40 mg，qow，10月20日加用來(lái)氟米特片20 mg，qn。2016年10月21日患者出現(xiàn)面部及軀干紅斑、丘疹，伴瘙癢，最高體溫40.3 ℃，皮疹面積逐漸增大，累及四肢，否認(rèn)其他疾病史，否認(rèn)食物及藥物過(guò)敏史及家族遺傳性疾病史。

體格檢查：系統(tǒng)檢查未見(jiàn)明顯異常，體溫40.3 ℃。皮膚科查體：面部、軀干、四肢可見(jiàn)片狀水腫性紅斑、丘疹，紅斑壓之可退色，口鼻周圍可見(jiàn)密集針尖大小膿皰，未見(jiàn)明顯水皰、破潰、糜爛、結(jié)痂。患者口腔上顎可見(jiàn)點(diǎn)狀黏膜充血，外陰黏膜未見(jiàn)明顯異常，頸部、腋下、腹股溝可觸及輕度腫大淋巴結(jié)。

輔助檢查：白細(xì)胞30.84×109·L-1，嗜酸性粒細(xì)胞直接計(jì)數(shù)1.79×109·L-1，異型淋巴細(xì)胞4%，ALT 300 U·L-1， AST 150 U·L-1，ALP 320 U·L-1，γ-GGT 330 U·L-1，乳酸脫氫酶620 U·L-1，單純皰疹病毒IgM抗體（-），EB病毒（-），柯薩奇病毒（-）。超聲示：頸部、腋下、腹股溝淋巴結(jié)均有不同程度增大。脾大：15 cm×4 cm。皮膚病理：角化過(guò)度，表皮厚度大致正常，可見(jiàn)單個(gè)壞死角質(zhì)形成細(xì)胞，輕度海綿水腫，界面局灶空泡化變性，真皮血管腫脹，周圍炎細(xì)胞浸潤(rùn)，可見(jiàn)紅細(xì)胞外溢，可見(jiàn)個(gè)別嗜酸性粒細(xì)胞。

入院診斷：藥疹，藥物超敏綜合征？

治療：停用一切可疑致敏藥物，給予甲潑尼龍（80 mg，qd，ivgtt），治療5 d，患者病情好轉(zhuǎn)，10月30日甲潑尼龍減量至40 mg，qd。11月1日患者再次出現(xiàn)高熱，體溫40 ℃左右，皮膚紅腫加重。復(fù)查：白細(xì)胞31.46×109·L-1，嗜酸性粒細(xì)胞直接計(jì)數(shù)4.44×109·L-1，異型淋巴細(xì)胞7%，ALT 136.2 U·L-1，AST 60.7 U·L-1，ALP 149 U·L-1，γ-GGT 150 U·L-1，乳酸脫氫酶566 U·L-1，單純皰疹病毒IgM抗體（+）。患者伴病毒感染且病情出現(xiàn)第二次高峰，確診為藥物超敏綜合征，此時(shí)距發(fā)病僅10 d。11月3日給予患者甲潑尼龍加量至80 mg，qd，并加用靜注人免疫球蛋白（30 g，qd）、注射用膦甲酸鈉注射液（2.4 g，tid）抗病毒，患者病情迅速穩(wěn)定好轉(zhuǎn)。11月8日將甲潑尼龍減量至60 mg，qd，11月15日給予甲潑尼龍減量至40 mg，qd；12月5日甲潑尼龍減量至32 mg，qd。2017年4月患者停用甲潑尼龍，隨訪至今未見(jiàn)病情反復(fù)及后遺癥。

2 討論

2.1 藥物超敏綜合征的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及誘發(fā)藥物

藥物超敏綜合征（drug-induced hypersensitivity syndrome，DIHS）又稱伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹（drug rash with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS），是一種具有發(fā)熱、皮疹及內(nèi)臟受累三聯(lián)征的急性嚴(yán)重性藥品不良反應(yīng)[1]。誘發(fā)該病的藥物主要包括抗癲癇類藥物、別嘌醇、抗生素（磺胺類、氨苯砜）、解熱鎮(zhèn)痛藥物等[2-4]，近年來(lái)新品種藥物陸續(xù)被報(bào)道可導(dǎo)致藥物超敏綜合征，包括治療丙型肝炎的波普瑞韋、替拉瑞韋[5-7]，腫瘤靶向藥物索拉非尼[8]、威羅菲尼[9]等。本例患者由于發(fā)病前同時(shí)服用多種藥物，暫無(wú)法明確判斷致敏藥物。

目前對(duì)于藥物超敏綜合征最常用的診斷標(biāo)準(zhǔn)是2006年日本藥物評(píng)議小組診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]：①使用某些特定的藥物后3周以上出現(xiàn)的斑丘疹；②停用致病藥物之后，癥狀遷延2周以上；③體溫高于38 ℃；④伴有肝功能損害（ALT ＞ 100 U·L-1）；⑤伴有下列1項(xiàng)以上血液學(xué)改變：a．白細(xì)胞升高（＞ 11×109·L-1），b．出現(xiàn)異型淋巴細(xì)胞（＞ 5%），c．嗜酸性粒細(xì)胞升高（＞ 1.5×109·L-1）；⑥淋巴結(jié)增大；⑦HHV-6再激活。典型DIHS/DRESS：具備上述全項(xiàng)；非典型DHS：具備1 ～ 5項(xiàng)，其中第4項(xiàng)可表現(xiàn)為其他臟器的損害（如腎臟）。根據(jù)此診斷標(biāo)準(zhǔn)并結(jié)合本例患者病史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查，考慮該例為典型藥物超敏綜合征。依據(jù)2007年國(guó)際皮膚嚴(yán)重不良反應(yīng)小組發(fā)布更加詳細(xì)的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[11]，進(jìn)一步細(xì)化評(píng)分細(xì)則，根據(jù)該評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)患者入院時(shí)即為7分，說(shuō)明雖然該評(píng)分系統(tǒng)較為復(fù)雜，但對(duì)藥物超敏綜合征的診斷敏感性較日本藥物評(píng)議小組診斷標(biāo)準(zhǔn)稍敏感。根據(jù)此兩種診斷標(biāo)準(zhǔn)，判定該患者為典型藥物超敏綜合征，且于發(fā)病早期即滿足診斷。

2.2 藥物超敏綜合征的機(jī)制及影響因素

目前藥物超敏綜合征的發(fā)病機(jī)制尚未闡明，有學(xué)者認(rèn)為基因編碼的藥物相關(guān)代謝酶缺陷使藥物或其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積，并與體內(nèi)某種蛋白相結(jié)合，進(jìn)而引發(fā)一系列免疫反應(yīng)。另一方面編碼免疫應(yīng)答相關(guān)基因缺陷也是藥物超敏綜合征發(fā)病的一大因素，特別是關(guān)于編碼HLA分子多態(tài)性的相關(guān)基因[12]。有學(xué)者認(rèn)為該病是由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，并在病毒感染（HHV-6、EB病毒、巨細(xì)胞病毒等）的因素下激發(fā)或加重該種變態(tài)反應(yīng)[13-14]。病毒再燃是藥物超敏綜合征的重要特點(diǎn)，43% ～ 95%藥物超敏綜合征患者可檢測(cè)出HHV-6感染[15-16]。有研究推測(cè)皮膚是HHV-6再燃的原發(fā)部位[17]，單核前體細(xì)胞中含有潛伏HHV-6，高遷移率族蛋白B1（HMGB1）引導(dǎo)游離單核細(xì)胞前體進(jìn)入皮膚，并將HHV-6傳遞至皮膚固有CD4+T細(xì)胞，有研究表明在藥物超敏綜合征患者的皮膚和血液中均可檢測(cè)出豐富的HMGB1[18]，且藥物超敏綜合征患者較其他重癥藥疹患者CD4+T細(xì)胞可以表達(dá)較多CD134，CD134是HHV-6的細(xì)胞受體[19]，因此推測(cè)皮膚是HHV-6再燃的原發(fā)部位。

2.3 藥物超敏綜合征的臨床表現(xiàn)

藥物超敏綜合征的潛伏期通常為應(yīng)用致敏藥物后的10 ～ 42 d，平均為22 d[2-3]。該病通常以發(fā)熱為首發(fā)癥狀，起病急，發(fā)展快，多數(shù)患者伴淋巴結(jié)腫大，通常累及2個(gè)區(qū)域以上淋巴結(jié)。藥物超敏綜合征的患者中并非所有患者均出現(xiàn)皮損，約73%出現(xiàn)皮損[20]，且皮損大多無(wú)特異性。皮損通常為紫紅色浸潤(rùn)性紅斑、斑塊，顏面部水腫是該病的特征性表現(xiàn)，約76%的患者存在顏面部水腫[21]，是藥物超敏綜合征的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)[22]。約50%藥物超敏綜合征患者出現(xiàn)黏膜損害，其中以口腔黏膜損害最為常見(jiàn)[21]。本例患者皮疹表現(xiàn)為面部、軀干、四肢可見(jiàn)片狀水腫性紅斑、丘疹，口周可見(jiàn)密集針尖大小膿皰，口腔上顎點(diǎn)狀黏膜充血，均為藥物超敏綜合征皮膚的早期典型表現(xiàn)。

系統(tǒng)受累是該病的重要臨床表現(xiàn)，血液系統(tǒng)及實(shí)體器官均可受累。66% ～ 90%的患者會(huì)出現(xiàn)血液中的嗜酸性粒細(xì)胞增多[4,21]，27% ～ 65%患者血液中檢測(cè)出異型淋巴細(xì)胞[4,21,23]，54%患者淋巴結(jié)中檢測(cè)出異型淋巴細(xì)胞[21]。本例患者入院時(shí)嗜酸性粒細(xì)胞直接計(jì)數(shù)1.79×109·L-1，異型淋巴細(xì)胞4%，且于病情反復(fù)時(shí)該指標(biāo)進(jìn)一步增高。內(nèi)臟損傷以肝臟最為常見(jiàn)，75% ～ 95%的患者出現(xiàn)肝臟損害[21,23]，其可能在皮損出現(xiàn)前發(fā)生，也可伴隨異型淋巴細(xì)胞的出現(xiàn)而發(fā)生，其中膽汁淤積型44%、肝細(xì)胞型23%、混合型33%。腎臟損害約占藥物超敏綜合征患者的12% ～ 40%[4,21,23]。約三分之一的藥物超敏綜合征患者存在肺部損害[21,23]，4% ～ 27%的患者存在心臟損害[24]。神經(jīng)系統(tǒng)、胰腺、消化系統(tǒng)、脾臟受累偶有文章報(bào)道[4,21,25]。有文獻(xiàn)報(bào)道在藥物超敏綜合征治愈后數(shù)月至數(shù)年后，有部分患者出現(xiàn)Ⅰ型糖尿病[26]，5%患者出現(xiàn)甲狀腺相關(guān)疾病，包括Graves'病、橋本甲狀腺炎、無(wú)痛性甲狀腺炎[26-27]，其產(chǎn)生機(jī)制目前尚不明確。隨訪本例患者24個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)后遺癥的發(fā)生。

2.4 藥物超敏綜合征的組織病理學(xué)特點(diǎn)

藥物超敏綜合征患者組織病理學(xué)并無(wú)明顯特異性，主要包括海綿水腫、界面皮炎、血管損傷及淺層血管周圍炎細(xì)胞浸潤(rùn)[28]。幾乎所有藥物超敏綜合征患者組織病理中均會(huì)出現(xiàn)真皮淺層血管周圍炎細(xì)胞浸潤(rùn)，部分患者可僅有此改變[28-30]，其炎細(xì)胞浸潤(rùn)程度與肝臟損傷及外周血中嗜酸性細(xì)胞增多程度相關(guān)[31]。約四分之三的患者組織病理存在界面皮炎改變[28-30]，且界面改變中壞死角質(zhì)形成細(xì)胞的比例與患者肝臟[32]、腎臟[30]等內(nèi)臟損傷的程度有相關(guān)性。54% ～ 88%的患者病理出現(xiàn)血管損傷，40% ～ 80%的患者出現(xiàn)海綿水腫[28-30,32]。同時(shí)出現(xiàn)三種以上上述病理改變的患者可出現(xiàn)較嚴(yán)重的血液異常，且更易出現(xiàn)HHV-6導(dǎo)致的病情反復(fù)[27]。

2.5 藥物超敏綜合征的治療

本病在早年由于認(rèn)識(shí)不清、治療手段缺乏，死亡率高達(dá)10%[23]，現(xiàn)隨著對(duì)本病認(rèn)識(shí)的提高，能早期診斷該病并積極治療，因此目前該病預(yù)后良好。治療原則同一般藥疹，但較普通藥疹應(yīng)用糖皮質(zhì)激素量較大，且患者病情遷延，激素減量速度較慢。早期、足量、足療程的系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療可以減少疾病的波動(dòng)及自身免疫異常后遺癥的發(fā)生[25,33]。抗病毒治療對(duì)于該病的治療也很重要，因?yàn)椴《靖腥臼窃摬≌T發(fā)、加重及病情遷延的重要因素。對(duì)于重癥感染患者、糖皮質(zhì)激素及丙種球蛋白治療無(wú)效的患者可采用血漿置換、環(huán)孢素[34]、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗[35]等治療。

綜上，藥物超敏反應(yīng)綜合征是由藥物引起、病毒感染參與的一類重癥藥疹，具有潛伏期長(zhǎng)、發(fā)熱、面部水腫性紅斑、血液系統(tǒng)受累（白細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、異型淋巴細(xì)胞增高）、內(nèi)臟損傷等特點(diǎn)，且病情易反復(fù)。治療遵循藥疹的治療原則，早期、足量、足療程糖皮質(zhì)激素治療是關(guān)鍵，必要時(shí)可加用免疫球蛋白、抗病毒藥物等。