對1例腎功能延遲恢復的老年患者合理使用萬古霉素的藥學監護

張青霞，王 哲，閆素英（1．首都醫科大學宣武醫院藥學部，北京 10005；2.國家老年疾病臨床醫學研究中心，北京 10005；.首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院，北京 10008）

自從Edmund Kornfeld等于1953年首次從東方鏈球菌中分離得到萬古霉素以來，萬古霉素一直被廣泛應用于抗革蘭陽性球菌引起的各種嚴重感染，尤其是對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistantStaphylococcus aureus，MRSA）依然具有顯著的療效。陳春燕等[1]回顧110例接受萬古霉素治療的重癥肺炎患者，結果提示腎損傷的發生與谷濃度存在相關性。王秋雁等[2]回顧分析了90例接受萬古霉素治療的老年患者，結果顯示即使血藥谷濃度維持在指南推薦的10 ～ 20 μg·mL-1范圍內，越高的谷濃度引起老年人群腎損傷的概率越大，尤其是當谷濃度超過15 μg·mL-1時。對于腎功能不全的患者由于藥物半衰期的延長致藥物蓄積從而導致較高的血藥濃度[3]。而黃興富等[4]的研究顯示在重癥感染時，由于滲出、低蛋白血癥等原因萬古霉素很難達到目標谷濃度，未得到有效控制的感染也可以引起腎功能的下降。以上研究提示在老年人群中，萬古霉素的腎功能損傷發生率要高于正常人群，其中存在多種危險因素。因此，臨床藥師通過密切監測老年肺部感染患者相關指標，在接受萬古霉素治療前及時糾正患者狀態，用藥后根據血藥濃度調整用藥劑量，可以有效地減少腎功能損傷的發生。筆者通過回顧分析一例老年肺部感染患者抗感染治療后出現腎功能下降，并且停用相關藥物后患者腎功能先繼續升高然后逐漸下降的病例，探討如何正確使用萬古霉素及其腎功能損傷的防治措施，旨為臨床合理使用萬古霉素提供參考。

1 病例概況

患者，女性，82歲，身高155 cm，體質量60 kg，因“呼吸困難，咳嗽咳痰，胸痛1個月余，加重 3 d”以冠心病收入心內科，1個月前因感冒后出現咳嗽、咳痰伴氣喘，于2018年2月就診于外院，診斷為“慢性喘息型支氣管炎急性發作、阻塞性肺氣腫”。治療期間予以氨溴索化痰，氨茶堿平喘，地塞米松、潑尼松抗炎治療，未見好轉后出院。3月9日病情加重，呼吸困難，咳黃痰，胸痛癥狀明顯，位置為前胸及后背，遂入我院急診科。因呼吸困難等癥狀考慮為急性冠脈綜合征，于3月12日轉入心臟科。患者既往高血壓病史20年，口服厄貝沙坦150 mg，qd，血壓控制較為穩定。患者有50年吸煙史，青霉素過敏史。

2 主要治療經過

入院查體：T 36.5 ℃、HR 68次 ·min-1、BP 171/78 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）、R 19次·min-1。雙肺呼吸音粗，可聞及明顯干濕啰音，胸片示雙肺紋理增多紊亂，透過度增強；左下，右中、下肺野見結節樣稍高密度影。右肺內帶、右下肺野及左中下肺野斑片狀稍高密度影。3月13日血肌酐為66 μmol·L-1（肌酐清除率為55 mL·min-1），尿素7.6 mmol·L-1，白蛋白26.9 g·L-1；因近3 d出現呼吸困難加重伴咳黃痰，具備《抗菌藥物臨床應用指導原則》2015版慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重的抗菌藥物應用指征。同時具備近期住院病史及使用糖皮質激素兩條標準，為銅綠假單胞菌高感染風險患者，指導原則推薦采用抗銅綠假單胞菌β-內酰胺類聯合氨基糖苷或環丙沙星、左氧氟沙星。2018年3月12日進入心臟科后給予頭孢米諾1 g + 0.9%氯化鈉注射液100 mL，qd，ivgtt及依替米星0.3 g + 0.9%氯化鈉注射液250 mL，qd，ivgtt抗感染治療，抗感染效果不理想，因為頭孢米諾屬于頭霉素類對銅綠假單胞菌無效，治療方案不合理；3月14日及3月16日兩次痰培養均為黃曲霉菌，且各項感染指標仍在升高，3月19日呼吸科會診診斷為COPD急性加重及肺部真菌感染，抗感染方案更換為伏立康唑200 mg + 0.9%氯化鈉注射液100 mL，q 12 h，ivgtt；萬古霉素0.5 g +0.9%氯化鈉注射液100 mL，q 12 h，ivgtt；頭孢哌酮舒巴坦鈉3.0 g + 0.9%氯化鈉注射液100 mL，q 8 h，ivgtt。根據《萬古霉素臨床應用中國專家共識2011版》，對于晚發醫院獲得性肺炎，具備近90 d入院≥2次的、3個月接受過抗菌藥物治療、下呼吸道分泌物涂片可見革蘭陽性球菌的，為強MRSA經驗治療指征。該患者為老年，基礎肌酐清除率為55 mL·min-1，根據注射用鹽酸萬古霉素說明書（穩可信，2016年7月28日修訂）計算劑量應為849.3 mg·d-1，因此采用0.5 g，q 8 h的劑量偏大。且患者同時聯用伏立康唑注射液及呋塞米利尿劑等存在腎毒性的藥物，臨床藥師審核醫囑時提醒醫生要監測腎功能和萬古霉素血藥濃度以指導劑量調整。3月27日中午患者突然出現呼吸困難、大汗、意識減退轉入監護室，并且進行無創呼吸機輔助呼吸；3月27日血肌酐升至112 μmol·L-1，尿素7.47 mmol·L-1，監護室醫生請臨床藥師進行會診協助指導治療方案調整，臨床藥師建議停用萬古霉素，考慮到28日患者痰培養結果找到腸球菌（4+）和黃曲霉菌（2+），建議將伏立康唑注射液換成伏立康唑片，頭孢哌酮舒巴坦更換成亞胺培南西司他丁，感染科及呼吸科主任會診建議加用卡泊芬凈；3月28日檢測萬古霉素血藥谷濃度為34.71 μg·mL-1；停用萬古霉素后，患者體溫逐漸恢復正常、炎癥指標（WBC、N%、PCT）迅速下降、胸片見好，心臟超聲EF：64%。4月1日WBC 8.8×109g·L-1，中性粒細胞7.76×109g·L-1，4月8日WBC 6.58×109g·L-1，中性粒細胞5.49×109g·L-1，T 36.4 ℃，但患者血肌酐依然持續升高，停用萬古霉素第8天（4月4日）血肌酐最高升至388 μmol·L-1，尿素為24 mmol·L-1，停用萬古霉素第9天血肌酐開始逐漸下降。隨著感染的有效控制及心功能明顯改善而腎功能先出現惡化然后緩慢恢復這種不同步演變的現象困擾著臨床。4月9日臨床再次邀請臨床藥師會診分析治療方案。臨床藥師查閱文獻及《熱病第46版》等相關書籍并結合該患者情況，高度懷疑腎功能損傷及腎功能恢復延遲主要為萬古霉素不良反應所致。因此，藥師建議臨床進行萬古霉素血藥濃度檢測，4月11日（萬古霉素停藥第15天）萬古霉素血藥濃度為11.44 μg ·mL-1，4月20日（萬古霉素停藥第24天）萬古霉素血藥濃度為3.55 μg·mL-1，至患者4月23日出院血肌酐一直在逐漸下降，出院當日血肌酐為236 μmol·L-1。

3 討論

3.1 低血容量可促發萬古霉素引起腎功能不全及腎功能恢復延遲

老年患者常伴有腎前性腎功能不全，由于排尿功能的障礙，常導致老年人飲水較少，往往伴有低血容量。有研究顯示，75歲老年人較40歲人群，人體內的絕對水含量可以下降10% ～ 11%[5]。藥物進入體內后，由于水溶性藥物分布容積的減小，常導致較高的血藥濃度[6]。患者入院時肌酐66 μmol·L-1，尿素7.6 mmol·L-1，提示患者有腎前性腎功能不全，而且入院后不除外心衰給予呋塞米利尿，該患者于3月19日開始使用萬古霉素0.5 g，q 8 h，劑量稍偏大，3月28日血藥濃度已經超過危急值，為34.71 μg·mL-1，血藥濃度如此快速升高，應考慮不除外低血容量因素。

3.2 心腎綜合征引起早期腎功能惡化

Bongartz等[7]于2005年根據心力衰竭和慢性腎功能不全同時存在顯著惡化臨床預后的特點首次提出了心腎綜合征（cardiorenal syndrome，CRS）的概念。陳東等[8]的研究顯示，感染誘發的CRP升高是CRS重要的風險因素。炎癥因子可以影響心肌細胞功能，進而引發微循環障礙，加重腎臟損傷[9]。在老年患者人群中，未得到有效控制的感染可以誘發心腎綜合征，而這種腎功能損傷在積極地抗感染治療后是可逆的[10]。該例患者早期反復不愈的感染是引起早期腎功能下降的誘因之一，在治療后期感染得到有效控制，白細胞、中性粒細胞等指標回落，心功能也得到明顯改善，但腎功能依然惡化，這種不符合心腎綜合征發展規律的臨床演變也困擾著臨床醫師的決策。

3.3 半衰期延長使藥物在體內蓄積

萬古霉素靜脈給藥后，消除方式符合二室一級藥代動力學模型[11]。3月23日患者檢測萬古霉素回報危急值34.71 μg·mL-1，其采血時間為05：59，患者停藥后按照藥師的建議分別在4月11日和4月20日進行血藥濃度檢測，4月11日萬古霉素血藥濃度11.44 μg·mL-1，采血時間06：04，4月20日萬古霉素血藥濃度3.55 μg·mL-1，采血時間11：34。依據殘數原理，萬古霉素半衰期可簡化為t1/2= 0.693Δt（/lnC1- lnC2）[12]。因此通過計算可以獲得兩個時間段內藥物半衰期分別為284.7 h和131.17 h。從患者肌酐水平變化，也可以發現，患者肌酐水平并沒有因停藥而快速恢復，反而在一周左右的時間內持續惡化，體內代謝不出的萬古霉素在很大程度上加重了腎臟的負擔，而后期隨著腎功能的逐漸恢復，半衰期恢復至131.17 h，肌酐水平也快速下降。萬古霉素在腎衰竭患者體內半衰期的延長導致蓄積，而蓄積的萬古霉素反過來加重了腎臟負擔，形成惡性循環，最終導致患者肌酐在停藥后長時間不能恢復至初始治療的水平。

3.4 藥物相互作用

研究顯示萬古霉素聯合使用腎毒性藥物較單獨使用腎毒性發生率可升高至35%[13]，因此在臨床抗感染治療中醫生應注意避免同時使用腎毒性藥物。本例患者在治療過程中，依替米星停藥40 h后使用萬古霉素，按依替米星半衰期1.5 h計算，已超過5個半衰期，但研究證實，老年人隨著年齡增長，腎小球濾過率下降可使依替米星的半衰期較青年組明顯延長[14]。而氨基糖苷類聯合使用萬古霉素可致急性腎衰竭的發生率高達20% ～ 30%[15]。因此腎功能損傷后不能及時排除體外的依替米星和萬古霉素依然存在相互作用。患者停用萬古霉素后由于其半衰期延長，體內長時間具有較高的萬古霉素血藥濃度，與頭孢哌酮和伏立康唑注射液均可發生相互作用。而聯合使用多種腎毒性藥物不僅提高腎損傷的發生率，甚至可以引起腎衰竭[16]。伏立康唑注射液對于血肌酐明顯異常升高的患者是不適宜的，在藥師干預下臨床同意停藥更換治療方案。磺丁基-β-環糊精鈉是伏立康唑注射液的賦形劑，經由腎臟代謝，3月26日患者肌酐清除率已經下降至29.72 mL·min-1，不應再使用注射劑。

4 小結

對于有腎前性腎功能不全的老年患者，入院時在心臟功能允許的情況下應及時補液，糾正低血容量可以有效避免水溶性藥物血藥濃度的快速升高，從而避免過高血藥濃度引起腎功能的損傷。此外臨床藥師也應關注患者蛋白水平，老年人營養水平差，常伴有低蛋白血癥，較低的血漿蛋白可以使處于游離狀態的藥物增多，引起藥物作用增強甚至產生毒性反應。對于低蛋白血癥的老年患者，藥師應及時提示臨床醫生將蛋白糾正至正常水平。對于萬古霉素劑量的選擇，2011版《萬古霉素臨床應用中國專家共識》指出，除非肌酐清除率證實腎功能正常，否則老年人均應采用較低劑量即0.5 g，q 12 h的給藥方式。患者一旦接受萬古霉素治療，藥師應建議臨床定期監測肌酐水平，這有利于及時發現不良反應的發生。

老年感染患者，由于感染急性期心臟和腎臟負擔加重，常有肌酐水平的升高，有效地抗感染治療，可以去除誘因，打破心腎之間的惡性循環。但在感染得到有效控制后，腎功能依然惡化時，臨床藥師應及時提示臨床是否存在藥物蓄積引起的腎損傷，條件允許時應對高度懷疑的藥物進行血藥濃度監測。分析體內藥物的實際水平，不僅有利于判斷不良反應來源，也有利于后續治療藥物的選擇。

對于老年患者由于腎功能的退行性下降，萬古霉素等多種藥物半衰期都會延長，為了避免不良藥物相互作用，應在監測萬古霉素血藥濃度下指導合用其他腎毒性抗生素，單純以5個半衰期為參考不能及時發現腎功能損傷，從而不能及時發現和防范藥物相互作用以致進一步加重腎功能的損傷。若病情許可應盡量選用不會影響腎功能的抗生素。有研究[17]顯示，亞胺培南西司他丁、氧氟頭孢和磷霉素通過加速萬古霉素的分泌并抑制腎小管對萬古霉素的重吸收而減少腎毒性的發生，可以作為聯合用藥的選擇對象。此外這種藥物半衰期的延長常由于腎功能下降引起，而具有腎毒性藥物體內的蓄積，又會加重腎功能的進一步惡化，形成藥物腎毒性與腎功能下降之間的惡性循環，藥師在臨床查房中，對于入院后肌酐水平急劇升高，尤其是在不符合疾病發展規律時，應警惕是否存在藥物因素，及時發現蓄積的腎毒性藥物，及時更換用藥方案來打斷惡性循環，腎功能水平會隨著體內藥物血藥濃度的下降恢復至基線水平。這種恢復不一定在停藥后立即開始，因為體內蓄積的藥物可能長時間不能排除。規律的血藥濃度檢測有利于臨床后續用藥的選擇。