腎素-血管緊張素-醛固酮系統阻滯劑治療心血管疾病的研究進展

楊祖芳 ，吳亞新 ，高艷香 ，鄭金剛 ?

（1.中日友好醫院 心臟科，北京 100029；2.北京大學中日友好臨床醫學院，北京 100029；3.中日友好臨床醫學研究所，北京 100029）

據2017年流行病學估計，全球每年有近2000萬人死于心血管疾病，占全球死亡總數的31%，其中80%的心臟病發作和中風是可以預防的[1]。過度激活的腎素-血管緊張素-醛固酮系統是心血管疾病發病及病情惡化的重要因素之一，目前廣泛應用的影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的藥物主要為作用于循環RAAS的藥物，包括：（1）血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEIs）；（2）血管緊張素ⅡⅠ型受體阻滯劑（angiotensin receptor blockers，ARBs）；（3）直接腎素抑制劑（direct renin inhibitors，DRIs）；（4）鹽皮質激素受體拮抗劑（mineralocorticoid receptor antagonist，MRAs）；（5）其他影響 RAAS 系統功能的藥物。在此簡要闡述上述作用于RAAS的相關藥物的研究進展。

1 ACEIs和ARBs

多年來ACEIs和ARBs一直是抑制RAAS的主要藥物，是高血壓等心血管疾病治療的關鍵選擇，使用ACEIs和ARBs可以降低心血管疾病發病率和死亡率并改善腎臟結局。既往多項研究[2]顯示，多種ACEIs，如依那普利、培哚普利等有助于減少心血管事件和新發糖尿病的發生率，降低心肌梗死、卒中、心臟驟停和心力衰竭的發生率，減少糖尿病相關的心臟并發癥，促進冠脈血運重建，并在一定程度上減少微量白蛋白尿。運用于臨床的ARB類藥物目前都是針對血管緊張素ⅡⅠ型受體（AT1）的拮抗劑。經典的ARBs如（1）氯沙坦：是第一個獲批的具有良好降壓作用的AT1受體拮抗劑，另有降低房顫復發率及促進尿酸排泄等作用；（2）纈沙坦：其降壓作用平穩，大多藥物以原藥形式隨糞便排出，故可用于腎功能不全患者，且有效減少尿蛋白，NAVIGATOR試驗表明纈沙坦降壓同時可降低新發糖尿病風險；（3）替米沙坦：在與纈沙坦不同劑量平行研究顯示，其對清晨血壓控制優于纈沙坦；（4）厄貝沙坦：其降壓效果優于氯沙坦和纈沙坦，有良好的腎臟及心臟保護效應。目前處于Ⅲ期臨床研究的阿齊沙坦是一種新型ARB藥物，與奧美沙坦或纈沙坦[3]相比，在降低血壓方面顯示出卓越的療效。實驗中使用24h動態血壓監測，顯示阿齊沙坦酯80mg比奧美沙坦40mg和纈沙坦320mg的最佳和最高耐受劑量能更有效地降低血壓（奧美沙坦40mg降低血壓 10.8mmHg，纈沙坦 320mg降壓 10.2mmHg，40mg及80mg阿齊沙坦酯分別降壓12.1mmHg和13.1mmHg），且不增加不良反應。另一項為期6周的雙盲隨機安慰劑對照實驗中，評估了阿齊沙坦酯（azilsartan medoxomil，AZL-M）在非洲裔美國高血壓患者中的療效和安全性，納入413例患者結果顯示，AZL-M 40 mg和AZL-M 80 mg與安慰劑相比，均顯著降低24h收縮壓（P＜0.001）。不良事件的發生率無明顯差異[4]。多項研究表明，傳統RAAS阻滯劑在非裔美國人比其他種族人群中降壓療效差，因在大多非裔美國人中，循環腎素水平未得到完全抑制所致。上述研究表明，AZL-M在非裔美國人高血壓患者中，AZL-M以劑量依賴性方式降低門診血壓，且耐受性良好。AZL-M可能成為非裔美國人降壓治療的優選方案，但臨床上往往需要聯合其他藥物，如利尿劑或鈣拮抗劑等藥物，以使高血壓患者有更大的臨床獲益。尚需更進一步的臨床實驗探明。

ONTARGET實驗評估了ACEIs與ARBs的聯合使用是否優于單一用藥，結果表明就心血管事件而言，聯合治療比單一用藥能降低住院率，但不降低死亡率[5]，此外，聯合用藥對微量白蛋白尿及大量蛋白尿的患者更有意義，但聯合治療出現高鉀血癥或急性腎損傷風險的幾率增加，需密切檢測電解質及腎功能[3]。對于正常腎小球濾過率和正常尿蛋白的低危人群中，使用ACEIs或ARBs單一療法對心血管和腎臟保護更有優勢，可降低全因死亡率，但在這些低危人群中不推薦聯合治療，會增加死亡風險[6]。目前是否聯合用藥需視臨床情況而定，在大量蛋白尿和左心室明顯肥厚的高血壓患者中，可考慮聯合用藥，但需要密切監測患者電解質及肝腎功情況，除此之外，因聯合用藥副作用較多且并不降低死亡率，尚不推薦ARB、ACEI聯合用藥。目前應用于臨床的沙庫巴曲/纈沙坦藥物中沙庫巴曲纈沙坦鈉通過 LBQ657（前藥沙庫巴曲的活性代謝產物）抑制腦啡肽酶，同時通過纈沙坦阻斷血管緊張素ⅡⅠ型受體（AT1）。通過LBQ657增加腦啡肽酶所降解的肽類水平（例如利鈉肽），同時通過纈沙坦抑制血管緊張素Ⅱ作用，在心力衰竭患者中沙庫巴曲纈沙坦鈉可產生心血管和腎臟作用。纈沙坦可通過選擇性阻斷 AT1受體抑制血管緊張素Ⅱ作用，還可抑制血管緊張素Ⅱ依賴性醛固酮釋放。在沙庫巴曲/纈沙坦與依那普利對心力衰竭患者的全球死亡率和發病率的影響（PARADIGM-HF）研究[7]中，前者與依那普利相比，顯著降低主要終點（心血管死亡和心衰住院）、心血管死亡、心衰住院和全因死亡的風險分別達20%、20%、21%和16%，延緩疾病進展并改善生活質量，且具有良好的安全性，沙庫巴曲/纈沙坦可成為心衰治療的新選擇。

2 DRIs

腎素分泌是RAAS級聯的第一步，也是RAAS級聯的一個限速步驟。既往研究表明，ACEI或ARB阻斷RAAS會導致血漿腎素活性代償性增加和AngI蓄積，反過來激活RAAS，出現“血管緊張素Ⅱ逃逸”現象。然而抑制腎素可從源頭抑制RAAS活化[8]。腎素抑制劑分兩代，第一代腎素抑制劑是擬肽和肽類，因其不能口服和口服利用度不高、降壓效果差，臨床應用有限。第二代腎素抑制劑是非肽類，其中代表藥物為可口服的阿利吉侖。阿利吉侖克服了同類藥物生物利用度過低、作用維持時間短、降壓效果差的缺點，具有良好的耐受性。臨床上大部分高血壓患者治療需要2種甚至3種藥物的聯用，阿利吉侖和其他抗高血壓藥物的聯用呈現出良好的降壓效果[9，10]。但阿利吉侖并不降低高血壓患者總死亡率或心血管事件死亡率。在糖尿病患者中，阿利吉侖可能會增加總死亡率和心血管事件死亡，所以盡管其降血壓血壓效果優異，但阿利吉侖不建議作為高血壓患者的一線治療[11]。阿利吉侖與ACEs/ARB聯合治療可以有效控制血壓，但會增加高血鉀和腎損傷風險，對預防重大心血管事件并無益處。目前尚不推薦阿利吉侖與ACEI或ARB聯合用藥。另外有研究顯示，阿利吉侖可降低心衰患者NT-proBNP水平[12]，可一定程度的改善心力衰竭患者的預后[1]。但因阿利吉侖在心血管疾病總體預后無獲益，且可能增加總死亡率，現已退出臨床用藥。此藥物尚存在不足之處，但其對腎素非肽類的研究卻存在重大意義，為以后研究提供方向。

3 MRAs

醛固酮調節體內鈉和鉀的平衡，鹽皮質激素受體的過度激活可引起炎癥反應，引起心臟纖維化。MRAs可以降低血壓、預防靶器官損害、延長生存期，還可改善左心室射血分數（HFREF）降低的心力衰竭患者的全因死亡率，但對保留左心室射血分數（HFpEF）的患者則無此效果[13，14]。 但用藥期間需關注血鉀情況。目前除了應用于臨床的螺內酯、依普利酮、Finerenone外，還包括醛固酮合成酶抑制劑、不依賴醛固酮直接作用于鹽皮質激素受體（MR）的RAC1信號通路及β2AR-WNK4信號通路制劑目前也有相關的研究，但尚未投入臨床應用。

螺內酯長期以來一直用于治療高血壓。在PATHWAY-2實驗中顯示，對頑固性高血壓患者，即運用傳統A+C+D三聯用藥后血壓仍控制不佳者，其中“A”指ACEI或者 ARB，“C”指鈣通道阻滯劑（CCB），“D”指噻嗪類或噻嗪型利尿劑，加用螺內酯與多沙唑嗪和比索洛爾相比，螺內酯為最有效的治療藥物[15]，其副作用為高鉀風險、男性乳房發育等。依普利酮是一種與螺內酯相比對孕酮和雄激素受體親和力較低的一種MRA，其拮抗醛固酮作用較螺內酯強，在高血壓管理中降壓安全系數高，是螺內酯的良好替代藥物。與依那普利、洛沙坦和氨氯地平相比，依普利酮單藥治療在治療高血壓方面同樣有效。其突出的優點是對聯用多種降壓藥未能控制的重度高血壓，加用依普利酮可使血壓明顯降低，尤其收縮壓下降更為顯著，對嚴重心力衰竭和心肌梗死患者，其與ACEI和β-受體阻滯劑聯用可提高生活質量和降低死亡率。

目前，正在開發第三代和第四代MRA具有螺內酯的效力和依普利酮[16]的選擇性。菲立諾酮（Finerenone）是一種新型非甾體類鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA），與鹽酸依非那酮相比，對鹽皮質激素受體的親和力更高，選擇性也更高。鹽皮質激素受體拮抗劑耐受性研究（ARTS）顯示，在慢性腎病（CKD）和蛋白尿患者中菲立諾酮（2.5～10mg/d）與螺內酯40mg相比，有更強的降低蛋白尿、降低高鉀血癥發生率的作用，兩藥物在上述劑量時降壓效果相當[17]。但因菲利諾酮尚處于Ⅲ期臨床實驗，其臨床療效及副作用有待遠期觀察。

阻斷鹽皮質激素受體激活的另一種方法是抑制醛固酮形成。LCI699是一種有效的醛固酮合酶抑制劑。在原發性醛固酮增多癥患者中，與安慰劑組相比，LCI699（2次/d，0.5mg/次）可使24h收縮壓和辦公室收縮壓適度降低。1mg LCI699在降低Ⅰ或Ⅱ期高血壓患者的收縮壓方面優于50mg依普利酮。然而，使用LCI699患者中有20%的患者發生了皮質醇釋放減退現象。由于這種非特異性，LCI699的開發已停止，目前尚待研發可應用于臨床的副作用更小的醛固酮合成酶抑制劑[1]。

4 其他RAAS相關藥物研究

阻斷循環體液RAAS的新的治療策略包括：PRR拮抗劑，重組血管緊張素轉換酶 2(ACE2)、血管緊張素（1-7）/MAS激動劑、血管緊張素受體2（AT2R）激動劑、IRAP抑制劑和RAAS疫苗和血管緊張素受體中性溶酶抑制劑（ARNi）[18]。

Ang-（1-7）主要由ACE2產生，其可以直接從血管緊張素Ⅱ（Ang-Ⅱ）產生或從血管緊張素I（Ang-I通過Ang-（1-9）中間產物間接產生。Ang-(1-7)的組織水平與高血壓和心肌病等心血管疾病有相關性。ACEI在心臟和腎臟疾病中的有益作用可能部分歸因于Ang-（1-7）的作用。ACEI治療后Ang-（1-7）水平的升高可能改善心肌梗死后心功能不全和心室重塑。這些發現為開發使用Ang-（1-7）激動劑作為心血管疾病防治的新策略提供了依據[19]。相反的，另一項研究表明Ang-（1-9）可間接誘導AT1R，從而導致靜脈血栓形成增加[20]。尚需進一步評估Ang-（1-7）激動劑相關藥物利弊及明確運用前提。

最近一項研究確定了一種血管緊張素肽AngA，它由Ang-Ⅱ轉變而來，可作為腎功能衰竭的指標，其在終末腎病患者中血漿濃度明顯升高。AngA是Ang-Ⅱ受體的激動劑，通過AT1R和AT2R起作用，與Ang-Ⅱ有相同的親和力，形成RAAS途徑的另一個支路。AngA作為新近發現的alamandine肽的前體，可以產生類似Ang-（1-7）有益于心血管的效應，如血管舒張、抗纖維化和抗高血壓的作用[21]。AngA可能成為后續研究的一個新方向。

血管緊張素ⅡⅠ型受體（AT1Rs）研究較多，其主要參與調節AngⅡ的病理生理作用，包括其調節血壓，血管收縮和細胞分化以及促進細胞肥大的能力。然而血管緊張素Ⅱ2型受體（AT2Rs）也參與了經典RAAS途徑的調節，這種受體亞型在許多疾病狀態，如動脈粥樣硬化中顯著上調，可能是為了抵消AT1R介導的不良反應。總之，突出了AT2R作為關鍵治療靶點的潛力。隨著大量實驗室研究顯示 AT2R，如新型非肽激動劑化合物 21（C21），有降壓[22]、對糖尿病相關的動脈粥樣硬化具有保護作用[23]，且具有降低尿蛋白及氧化應激效應[24]，有望成為心血管疾病的新治療手段。