D-二聚體與結直腸癌、胃癌、胰腺癌的預后關系

何 莎，陳 蕾

1865年，Trousseau報道了自發的或遷移性的血栓性靜脈炎可能是臟器惡性腫瘤的預警[1]，之后Theodor Billroth在血栓內發現了腫瘤細胞的組織學證據，并提示腫瘤細胞轉移與凝血系統激活之間有密切的關系[2]，惡性腫瘤與凝血異常之間的關系開始被人們所了解。惡性腫瘤是血栓形成的獨立風險因素，血栓形成也成為了惡性腫瘤患者死亡的第二大原因[3]。D-二聚體是纖維蛋白單體經交聯后，再經纖溶酶水解的產物，D-二聚體主要反映纖維蛋白溶解功能。D-二聚體的檢測在臨床上主要應用在靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)、深靜脈血栓形成和肺栓塞的診斷。既往研究顯示血漿D-二聚體水平不僅可預測許多實體瘤的預后，還可以預測惡性腫瘤患者血栓形成事件的發生率[4]。作者對D-二聚體與結直腸癌、胃癌、胰腺癌的關系作一綜述。

1 D-二聚體與結直腸癌

在人類結腸癌中，循環中和膜表面的組織因子(tissue factor,TF)與腫瘤細胞生長和血管的發生有關。腫瘤細胞可釋放TF、膠原蛋白等促凝物質引發凝血級聯，包括產生凝血酶，纖維蛋白的沉積。此外，許多類型的腫瘤具有纖溶酶原激活劑的活性，這主要是由組織纖溶酶原激活劑(tissue plamnipen activator,t-PA)的活性增加引起的。T-PA激活的纖維蛋白溶解酶具有高水平的蛋白水解活性，可降解細胞外基質，從而促進腫瘤的侵襲和轉移[5-6]，此作用在臨床上表現為較高的D-二聚體水平與較晚的疾病分期。Kilic等[7]在研究D-二聚體與不同的疾病階段的關系中，發現與Ⅱ期結直腸癌患者相比，Ⅲ期結直腸癌患者血漿D-二聚體更高(P<0.05)。Zhu等[8]研究發現基線血漿D-二聚體≥1 900 μg/L與轉移性結直腸癌的無進展生存時間(progress free survival,PFS)較短密切相關。這些研究表明了血漿高D-二聚體水平可能提示了較晚的疾病分期。由此，D-二聚體水平在腫瘤負荷的評估中有一定的價值。

D-二聚體水平不僅提示更高的腫瘤負荷，同時也提示著預后不良。Ay等[9]在研究D-二聚體與腫瘤預后的關系時，發現D-二聚體水平每增加1倍，死亡危險比增加1.5倍(95%CI：1.4～1.6，P<0.01)，其中D-二聚體水平在結直腸癌中每增加1倍，死亡危險比增加1.7倍。該研究顯示，總體存活的患者隨著D-二聚體水平的升高，生存概率逐漸降低。此外，在一個評估D-二聚體水平與結直腸癌總體存活之間相關性的Ⅱ期前瞻性研究中，發現高D-二聚體組(>133.2 μg/L)和低D-二聚體組(≤133.2 μg/L)PFS無差異(P>0.05)，但總生存時間(overall survival,OS)有差異(P<0.01)，表明D-二聚體水平與結直腸癌患者OS明顯相關，但與PFS無關[10]。近來，一項觀察性的薈萃分析也證實了治療前高血漿D-二聚體水平可以預測結直腸癌的低生存率[11]。

同樣，術前高D-二聚體水平也可以用于預測結直腸癌術后生存，有些學者認為其重要程度僅次于淋巴結狀態和術前癌胚抗原(carcino-embryonic antigen,CEA)水平[12]，但有學者指出血漿D-二聚體水平與血漿CEA水平有一定的相關性，不適宜單獨將D-二聚體水平作為結直腸癌預后的獨立指標[10]。血漿D-二聚體與CEA聯合檢測作為監測結直腸癌復發和預后的動態指標更優于單獨檢測。

此外，Inanc等[13]在比較D-二聚體在轉移性結直腸癌化療中的作用時，顯示D-二聚體水平在3周期化療后疾病部分緩解(partial response,PR)組、疾病穩定(stable disease,SD)組均有所下降，認為D-二聚體可能是轉移性結直腸癌一個可預測化療療效的指標。但該觀點在國內外仍有爭議，且由于各研究樣本例數以及納入的標準不同，目前仍沒有確切的證據表明D-二聚體水平可以預測晚期結直腸癌化療療效。

血漿D-二聚體水平能否作為結直腸癌一個獨立的預后指標，國內外尚未有統一定論，但血漿D-二聚體水平目前被普遍認為是結直腸癌一個有潛力的預后指標。此外，D-二聚體水平在結直腸癌化療療效的評價中是否有價值，仍然需進一步大樣本前瞻性研究來確定。

2 D-二聚體與胃癌

2008年，由Khorana博士設計的VTE的風險評估量表被廣泛應用，其中胃癌被視為發生VTE風險極高的癌癥類型之一。Yamashita等[14]研究也表明在胃癌患者中，纖維蛋白溶解在超過90%的胃癌轉移灶中發生了改變。Diao等[15]研究發現，胃癌遠處轉移的患者血漿D-二聚體水平明顯增高，其中腹膜轉移者D-二聚體的中位值為1 700 μg/L ，而遠處臟器轉移者D-二聚體的中位值為2 800 μg/L，這提示D-二聚體在胃癌的血行轉移中有重要的作用。隨后，該研究通過建立小鼠轉移模型，發現在3種體內小鼠轉移模型中，與皮下腫瘤小鼠模型及對照組相比，血液和腹腔內轉移的小鼠模型的血漿D-二聚體水平明顯升高，認為癌細胞可以作為循環腫瘤細胞在血液中存活，這可能是造成腫瘤血行轉移和復發的原因。此外，另有研究發現D-二聚體水平在胃癌患者中，腹膜播散者明顯高于非腹膜播散者，死亡的患者比生存的患者有著更高的血漿D-二聚體值[16]。

近來，Kanda等[17]將血漿纖維蛋白原水平及D-二聚體水平作為凝血評分的變量，評估凝血評分對123例Ⅱ或Ⅲ期可手術的胃癌患者術后的短期和長期療效的影響，發現胃癌術后并發癥的發生率與凝血評分成比例地逐步增加，凝血評分較高者術中大出血的風險更高，且發生肝轉移的初始復發率增加，表明了高D-二聚體及高纖維蛋白原水平在胃癌患者中均提示較差的術后療效。

Go等[18]發現高D-二聚體水平(≥1 000 μg/L)的患者比低D-二聚體水平(<1 000 μg/L)的患者中位OS更短(22.0個月vs 7.0個月，P<0.01)，其中PR組患者和SD組患者的D-二聚體水平傾向于下降，PD患者的D-二聚體水平更高，而且有上升趨勢。此外，接受化療的晚期胃癌患者的VTE發生率相對較高，治療前D-二聚體水平可能是VTE危險分層重要的標志物[19]。這些均提示D-二聚體在轉移性胃癌預后中有著重要的影響。

3 D-二聚體與胰腺癌

胰腺癌是預后最差的腫瘤之一，胰腺癌的5年生存率小于5%[20]。因為隱匿性肝轉移，單純基于影像學評估胰腺癌的可切除性帶來一定的困難，因此，Durczynski等[21]認為D-二聚體在預測胰腺癌的不可切除性方面有著重要的作用，其研究顯示當使用外周血D-二聚體570.6 μg/L作為閾值時，評估腫瘤不可切除性的靈敏度和特異性分別為82.8%和66.6%。當使用769.8 μg/L作為閾值時，評估腫瘤不可切除性的靈敏度和特異性分別為86.6%和80.0%。在另一項研究中，D-二聚體在預測胰腺癌的不可切除性方面靈敏度為89%，但陰性率為48%[22]。雖然D-二聚體在評估胰腺癌的不可切除性的靈敏度較高，但該靈敏度會隨著D-二聚體的數值有所波動，且仍有著較高的陰性率，所以目前血漿D-二聚體仍然不能作為單獨預測胰腺癌不可切除性的指標，但在臨床的術前決策和手術治療方面有一定的參考價值。

D-二聚體、纖維蛋白原和CA19-9可作為監測疾病復發的標志物，但只有術前D-二聚體可預測胰腺癌患者的生存率[23]。Liu等[24]的研究顯示，血漿D-二聚體水平升高的胰腺癌患者死亡風險是正常血漿D-二聚體水平的1.65倍，D-二聚體升高組較D-二聚體正常組2年的總生存率較低(9.9% vs 18.1%，P<0.01)。同樣，其他的研究提示胰腺癌患者血漿高水平D-二聚體均提示預后不良。

在胰腺癌中，所有來自腫瘤的靜脈血必須排出到門靜脈循環，在這種情況下，門靜脈血D-二聚體水平很大程度上反映了原發性胰腺癌部位的纖維蛋白溶解。一項研究表明，胰腺癌患者膽汁及門靜脈血中D-二聚體水平均明顯高于慢性胰腺炎患者[25]。近來有研究顯示，門靜脈中D-二聚體水平較高的患者比較低水平患者的平均OS更長[26]。這與既往針對外周血D-二聚體水平與惡性腫瘤預后關系的研究所得的結論相矛盾，但這可能表明門靜脈和外周血中的D-二聚體水平有一定的差異。門脈循環是相對獨特的生物環境，需要進一步的研究與評估。但考慮到臨床的可操作性與應用的便捷性，目前外周血D-二聚體水平被大多數人認為更適合作為一項評估胰腺癌獨立的預后因素。

4 抗凝治療與腫瘤預后

手術、化療、使用抗血管生成藥均可增加VTE的發生風險。腫瘤細胞可激活凝血系統，在血液循環中，部分的酶、細胞粘附分子、生長因子、細胞因子等可以保護腫瘤細胞在循環中吸引血小板，促進纖維蛋白層的形成，從而誘發血栓的形成，而抗凝劑可干擾以上過程的發生，這在理論上可以干預腫瘤細胞對正常組織細胞的粘附。此外，抗凝劑還可能通過影響凝血級聯反應，抗血管生成，調節免疫等方面直接或者間接起到抗腫瘤作用[27]。據報道，低分子肝素或華法林可通過預防VTE相關死亡率和通過誘導抗轉移作用，影響腫瘤的預后[28]。

一項臨床試驗評估了低劑量阿司匹林對惡性腫瘤預防和預后的影響，發現阿司匹林可降低結直腸癌的長期發病率，同時還可能降低遠處轉移的風險[29]。在一項回顧性研究中，發現使用那屈肝素治療至少6個月的晚期結直腸癌患者中的存活率顯著增加[30]。另有研究顯示，在惡性腫瘤患者中使用低分子肝素、依諾肝素，可減少VTE的發生和改善的患者的存活[31]。國內一些小樣本研究顯示，晚期重癥腫瘤患者抗凝治療后，血漿D-二聚體值顯著下降，同時帶來患者生存質量的提高。

然而，有研究顯示，在低分子肝素治療組與未行低分子肝素治療組無發生靜脈血栓的惡性腫瘤患者中，兩者總生存率無明顯差異[32]。張雪[33]將177名惡性腫瘤患者分非血栓組和血栓組，其中非血栓組又根據Khorana風險評估模型分為低、中、高危亞組，根據是否應用預防性抗凝治療分為試驗組、對照組，結果發現非血栓組低、中危亞組患者抗凝治療后D-二聚體水平并未出現顯著下降，2個亞組的OS、PFS在試驗組及對照組中均無統計學意義(P>0.05)。雖然低分子肝素未能改善惡性腫瘤患者的總體生存率，但在一定程度上能降低VTE的發生風險。

目前在惡性腫瘤患者中沒有充分的口服抗凝血劑的生存益處數據，抗凝治療對腫瘤的預后作用仍有爭議，抗凝治療提示可能是一個有用的臨床策略，但由于患者的依從性及抗凝的出血風險等因素給當前的研究帶來了一定的困難，故目前尚未有充分的循證醫學證據顯示抗凝治療可改善惡性腫瘤患者的生存。

5 小結

血漿D-二聚體水平在消化道腫瘤的分期、轉移、預后的評估中有重要的價值，是一個有潛力的獨立預后指標。在消化道腫瘤中，臨床干預的D-二聚體的閾值和抗凝治療對惡性腫瘤預后的影響還需要進一步研究。