二甲雙胍治療糖尿病合并新發肝癌患者的遠期療效

任家書，馬秀現

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是目前我國第4位的常見惡性腫瘤，同時也是第3位的腫瘤致死病因，嚴重威脅著我國人民的生命與健康[1]。肝癌惡性程度高、進展快且預后極差，5年總體生存率極低[2]。糖尿病與肝癌之間具有高度相關性，糖尿病可以誘發肝癌的發生[3]。糖尿病治療方式多樣，二甲雙胍是其常用藥物之一。近年來越來越多的研究表明二甲雙胍對腫瘤有著化學預防作用，在治療糖尿病的同時可以降低癌癥的發生風險[4]。但目前關于二甲雙胍對于糖尿病合并新發肝癌患者作用的相關文獻報道還比較少見，因此，本研究回顧性分析2011年1月—2012年7月鄭州大學第一附屬醫院收治的146例糖尿病合并新發肝癌患者的臨床資料，旨在探討二甲雙胍治療糖尿病合并新發肝癌患者的遠期療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2011年1月—2012年7月鄭州大學第一附屬醫院肝膽胰外科收治的146例糖尿病合并新發肝癌患者臨床資料，其中男性108例，女性38例；年齡27～75歲，平均年齡54歲。

1.2 納入標準和排除標準 納入標準：①既往診斷為糖尿病的患者，且血糖水平控制良好；②經影像學、穿刺活檢、術后病理學檢查或其他方式診斷為肝癌的新發患者；③臨床病理資料完整；④隨訪完整可靠。排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②轉移性肝癌；③心、肺、腎等重要臟器有嚴重的器質性病變；④肝癌診斷后90 d內失訪或死亡的患者。

1.3 臨床病例資料 觀察并記錄所有患者的病史、輔助檢查結果、治療及病理學檢查結果，主要包括年齡、性別、合并高血壓、合并冠心病、合并高脂血癥、合并糖尿病并發癥、合并慢性病毒性肝炎、合并肝硬化、巴塞羅那分期(Barcelona clinic liver cancer，BCLC)、肝功能Child-Pugh分級、甲胎蛋白、腫瘤最大直徑、腫瘤分化程度、治療方式、術中輸血、肝外轉移及血管侵犯等。

1.4 分組 根據二甲雙胍的使用情況，將糖尿病合并新發肝癌患者分為2組。肝癌診斷時服用此藥，并且在診斷后持續使用超過90 d的患者為二甲雙胍組；未使用二甲雙胍或在肝癌診斷后90內停用二甲雙胍的患者為非二甲雙胍組。

1.5 隨訪 所有患者均進行門診或電話隨訪，密切記錄所有患者的生存情況和腫瘤復發情況。出院后1個月、3個月復查甲胎蛋白、肝功能、CT等指標，以后每6個月復查上述指標，末次隨訪日期為2017年8月。以患者死亡、腫瘤復發為終點事件，分別統計患者的生存率和腫瘤復發率。所有患者均獲得隨訪，無失訪病例。

2 結果

2.1 一般資料 2組患者在年齡、性別、合并高血壓、合并冠心病、合并高脂血癥、合并糖尿病并發癥、合并慢性病毒性肝炎、合并肝硬化、BCLC分期、肝功能Child-Pugh分級、甲胎蛋白、腫瘤最大直徑、腫瘤分化程度、治療方式、術中輸血、肝外轉移及血管侵犯上差異比較均無統計學意義(P>0.05)，資料具有基線可比性。

2.2 遠期隨訪結果及生存情況分析 146例患者均獲得隨訪，隨訪時間為1～75個月，中位隨訪時間為33個月。二甲雙胍組患者總體中位生存期為42個月，無瘤中位生存期為39個月；1年、3年、5年總體生存率和無瘤生存率分別為79.4%、61.8%、35.3%和70.6%、52.9%、29.4%。非二甲雙胍組患者總體中位生存期為26個月，無瘤中位生存期為17個月；1年、3年、5年總體生存率和無瘤生存率分別為67.9%、45.5%、18.8%和58.9%、33.9%、13.4%。χ2檢驗分析顯示，2組患者1年和3年總體生存率差異比較無統計學意義(P>0.05)，5年總體生存率差異比較有統計學意義(P<0.05)；2組患者1年無瘤生存率差異比較無統計學意義(P>0.05)，3年和5年無瘤生存率差異比較有統計學意義(P<0.05，表1)。

表1 二甲雙胍組與非二甲雙胍組患者生存情況比較

經Log-rank檢驗分析顯示，2組患者總體生存率差異比較有統計學意義(χ2=4.667，P=0.031，圖1)；2組患者無瘤生存率差異比較有統計學意義(χ2=6.145，P=0.013，圖2)。

圖1 二甲雙胍組與非二甲雙胍組患者總體生存率

圖2 二甲雙胍組與非二甲雙胍組患者無瘤生存率

3 討論

糖尿病是HCC等惡性腫瘤發生和死亡的重要危險因素[5]。糖尿病與HCC的發病機制尚不明確，推測可能與胰島素抵抗[6]、高血糖的持續作用刺激細胞新陳代謝[7]、脂代謝紊亂導致的活性氧簇過度激活[8]以及誘導非酒精性脂肪肝病的發生有關[9]。

近年來，二甲雙胍的化學預防作用在乳腺癌[10]、肺癌[11]和黑色素瘤[12]等多種惡性腫瘤中均得到了驗證。Chen等[13]大規模人群調查研究顯示二甲雙胍的使用與降低糖尿病患者患HCC的風險相關。薈萃分析進一步證實了服用二甲雙胍的糖尿病患者HCC的發病率降低了50%[14]。本研究進一步評估二甲雙胍治療糖尿病合并新發HCC患者的遠期療效及是否對糖尿病合并新發HCC患者有化學治療作用。既往研究表明，合并高血壓、冠心病、高脂血癥、糖尿病并發癥是影響糖尿病患者預后的主要因素；合并慢性病毒性肝炎、合并肝硬化、BCLC分期、肝功能Child-Pugh分級、甲胎蛋白、腫瘤最大直徑、腫瘤分化程度、治療方式、術中輸血、肝外轉移及血管侵犯可能是影響肝癌患者復發與預后的主要因素。本研究中我們對二甲雙胍組與非二甲雙胍組進行了預后相關的臨床病例資料的比較，結果顯示差異無統計學意義，說明2組患者在二甲雙胍作用前的臨床病理因素具有相似性，進而排除了這些混雜因素對研究結果的干擾與影響。需要注意的是我們對于二甲雙胍產生作用的定義，其中只有那些在HCC診斷后持續使用二甲雙胍超過90 d的患者才能被認為是符合條件的。

總體生存率是分析糖尿病合并新發HCC患者長期預后的重要指標。目前對二甲雙胍作用于糖尿病合并新發HCC患者的長期生存分析鮮有報道。Chen等[13]開展的一項關于使用射頻消融術(radiofrequency ablation,RFA)聯合二甲雙胍治療并發早期HCC的糖尿病患者的前瞻性隊列研究顯示：與單純接受RFA治療的患者相比，RFA聯合二甲雙胍治療的患者總生存期較好[15]。而Bhat等[16]回顧性研究顯示二甲雙胍不能改善新發HCC的糖尿病患者的總生存期。我們的研究結果顯示二甲雙胍組患者的5年總體生存率高于非二甲雙胍組，差異比較有統計學意義，提示二甲雙胍組有較高的總體生存率，二甲雙胍對糖尿病合并新發HCC患者具有化學治療作用。這與Chen等[15]結果類似，但與Bhat等[16]結果不符，存在差異可能原因主要是：①Bhat的研究病例資料不完善，沒有排除其他影響預后的因素；②納入和排除標準不同，可能存在選擇偏倚。

腫瘤復發目前被認為是影響癌癥預后的最主要因素，而無瘤生存率則為分析腫瘤復發的最直觀指標。本研究中二甲雙胍組患者3年和5年的無瘤生存率均高于非二甲雙胍組，差異比較有統計學意義。我們認為可能與二甲雙胍在糖尿病合并新發HCC患者中有著良好的化學治療作用，抑制腫瘤生長有關。二甲雙胍主要通過以下機制抑制HCC的發生[17]：①抑制激活腺苷酸活化蛋白激酶的線粒體氧化磷酸化從而導致雷帕霉素靶點(mammalian target of rapamycin，mTOR)途徑受到抑制；②降低血清葡萄糖含量，抑制胰島素生長因子受體，從而阻止胰島素敏感性腫瘤的下游mTOR途徑的活化；③通過p53依賴或非依賴途徑在誘導細胞凋亡中起作用。

總之，本研究二甲雙胍組的遠期療效優于非二甲雙胍組，表明二甲雙胍治療糖尿病合并新發HCC患者具有良好的遠期療效，在遠期預后方面甚至有希望降低復發的風險，對生存產生積極的影響。本研究也提示持續使用二甲雙胍可能對于糖尿病合并新發HCC患者具有化學治療作用。

本研究為回顧性研究，具有一定的局限性，對于現有的研究結果還應謹慎的看待。第一，樣本量較少；第二，HCC確診前的二甲雙胍使用劑量及持續使用時間不能確定。二甲雙胍對于糖尿病合并新發HCC患者遠期預后的影響及二甲雙胍的化學治療作用還需要多中心、大樣本、前瞻性、隨機對照研究來進一步證實。