微能量醫學在治療男科疾病中的應用進展

李榮欣 楊小剛 丁永強綜述 董治龍審校

蘭州大學第二醫院泌尿外科研究所，甘肅省泌尿系統疾病研究重點實驗室，甘肅省泌尿系統疾病臨床醫學中心（蘭州 730030）

一、微能量醫學的概念及分類

2015年，被稱作生命科學第三次革命的“微能量醫學”的概念由中國工程院郭應祿院士為首的一批科學家首次在國內提出。微能量醫學是利用體外設備產生機械波或電磁波對疾病或亞健康狀態進行預防和治療的醫學，具有重大的轉化醫學價值[1]。近年來隨著相關學科的發展，微能量醫學在臨床的應用更加廣泛，并被用于治療某些傳統治療方法效果不佳的疾病。與此同時，對微能量醫學相關的機制研究也更加的深入。目前，根據微能量醫學所使用的能量介質不同，將微能量醫學大致分為超聲波、沖擊波以及磁療三類，通過熱效應、機械效應、電磁效應及內源性干細胞激活和招募等生物學效應作用于機體，在包括泌尿外科在內的多個臨床學科領域均有廣闊的應用前景[1]。低能量沖擊波(low energy shock wave，LESW)、低強度脈沖式超聲波(low-intensity pulsed ultrasound，LIPUS)和低頻脈沖電磁波(pulsed electromagnetic fields，PEMFs)是目前臨床研究及應用較多的微能量醫學應用介質[2]。

二、微能量醫學治療勃起功能障礙的應用及進展

勃起功能障礙（erectile dysfunction,ED）是指陰莖不能持續達到或維持充分的勃起以完成滿意的性交[3]。ED是男性常見健康問題，據估計，1995年全世界超過1.52億人患有ED；2025年的預測顯示ED患病人數約為3.22億，增加近1.7億人[4]。現行的ED治療第一線治療方法主要為口服磷酸二酯酶5抑制劑（phosphodiesterase type 5 inhibitor，PDE5i）藥物（如西地那非、他達拉非和伐地那非）。口服PDE5i類藥物治療雖然在一定程度上可提高患者的性生活質量，但不能從根本上修復勃起器官的病理變化。目前，研究能夠有效修復ED病理變化的療法是一項重要的科學問題。

（一）低強度脈沖式超聲波

超聲波是一種頻率介于 2×104～2×109Hz之間的機械振動的橫向或縱向的能量傳遞形式，在醫療工作中超聲波在診斷和治療領域均有應用[5]。超聲波按照超聲波的聲波強度可分為低強度超聲波（聲強＜3W/cm2）和高強度超聲波（＞3W/cm2），按照超聲波的輸出方式可分為連續性超聲輸出和脈沖式超聲輸出[1,5,6]。低強度脈沖式超聲波 (low-intensity pulsed ultrasound therapy,Li-PUST)作為一種微能量醫學的形式，其輸出強度遠低于傳統超聲能量（＜3W/cm2）。Li-PUST對組織具有廣泛的生物學作用，包括促進骨折愈合、加速軟組織再生和抑制炎癥反應等[6]。此外，Li-PUST對于緩解局部組織缺血[7,8]也有著很好的治療作用。有基礎研究顯示Li-PUST可以顯著提高勃起功能障礙 （erectile disfunction，ED）大鼠的陰莖海綿體內壓，并改善和修復陰莖海綿體組織內的病理變化[9]。Li-PUST具有穿透性好、非侵入性、能量集中、安全性高和易于獲得及操作的優點，目前被認為是一種有望使ED患者陰莖獲得自發性勃起功能的理想治療途徑。國內已有臨床研究將23例ED患者分為空白對照組7例及治療組16例，治療組采用Li-PUST每周治療2次的方法治療4周，并于治療結束后4周及8周分別進行隨訪，研究結果顯示治療組的國際勃起功能問卷（IIEF）分數明顯上升，且結果提示這種改善有可能是長期的[10]。

（二）低強度體外沖擊波

沖擊波是一種頻率在16 Hz～20 MHz的雙向聲波，即一個短時間極高的正向波幅其后緊隨較長時間的低幅度負向波幅，總時間通常＜10μs[1,11]。體外沖擊波最初主要應用于泌尿系結石的治療。Ogden等[12]首次將體外沖擊波應用于治療骨不連，發現其具有促進骨折愈合的作用。Rompe等[13]率先提出以能流密度將治療性沖擊波的能量進行分級。研究顯示，能流密度0.0～1.2mJ/mm2的沖擊波在治療中產生的效果也不盡相同。大量的研究表明低強度體外沖擊波療法(Low-intensity extra-corporeal shock wave therapy,Li-ESWT)可以刺激血管生長相關因子的表達，如內皮一氧化氮合酶(eNOS)、血管內皮生長因子(VEGF)，以及增殖細胞核抗原(PCNA)等，從而擴張血管，促進血液循環。國內外已有大量實驗表明，Li-ESWT在Ⅰ型糖尿病ED大鼠模型的治療中具有顯著效果[13-15]。Shan等[14]在利用鏈脲霉素建立的糖尿病性ED大鼠模型中，還將Li-ESWT與骨髓間充質干細胞聯合使用，發現與對照組相比，單一使用Li-ESWT除了能夠顯著改善大鼠陰莖海綿體內壓[(0.297±0.022)mmHg vs(0.183±0.016)mmHg，P＜0.01]，聯合骨髓間充質干細胞注射還能大大地增加骨髓間充質干細胞的存活率，改善其微環境，募集間充質干細胞，修復陰莖海綿體的血管內皮細胞。同時研究還發現，血管內皮性NO(eNO)、α 平滑肌肌動蛋白(α-SMA)、VEGF 的表達量均增加，而纖維/膠原表達量明顯下降，提示Li-ESWT在促進陰莖血管內皮新生中具有重要作用。Liu等[15]和Qiu等[16]的研究結果也得出了Li-ESWT通過血管再生改善陰莖血流動力學，恢復陰莖正常組織學的結論。他們還發現，Li-ESWT可能也與其調動體內內源性干細胞(MSCs)有關。此外，他們利用不同劑量的Li-ESWT，發現其療效與沖擊波劑量相關，每次治療使用300個沖擊波大鼠陰莖的勃起功能改善效果最佳。

將Li-ESWT應用在臨床上作為ED的一種新興治療手段最早見于Vardi等[17]報道，ED患者在接受總共為期9周(3周Li-ESWT，每周1次+3周間歇期+3周Li-ESWT，每周1次)的治療，1個月后隨訪發現，國際勃起功能問卷-5(International Index Erectile Function-5，IIEF-5)評分與治療前相比差異顯著 [(13.5±4.1)分vs(20.9±5.8)分，P＜0.01]，并且這種差異持續到了治療結束后6個月。此外，在整個治療及隨訪期間，未見疼痛等任何不良反應。在Olsen等[18]的一項前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照的實驗中，也有相當一部分患者在接受Li-ESWT治療2年后可以無需藥物進行正常性交，暗示Li-ESWT對于部分ED患者有治愈的希望。

文獻表明，ED患者對于PDE5i的耐藥性與血管內皮受損的程度呈正相關，即血管內皮受損越嚴重，PDE5i療效越差，尤其是靜脈性ED[19]。PDE5i的治療靶點位于PDE5，但如果患者本身內源性NO產生不足，即便NO零分解，也難以維持陰莖的勃起。Kitrey等[20]在一項隨機空白對照試驗中報道了Li-ESWT在PDE5i耐藥患者中的治療效果，他們入組了58例對PDE5i效果不敏感或無反應的ED患者，發現54.1%的患者在Li-ESWT治療后EHS分級可達到3級，即硬度足以插入女性陰道，40.5%的患者IIEF評分明顯增高，提示Li-ESWT對于PDE5i耐藥的患者也具有療效，可以將PDE5i耐藥者轉變為敏感者。Bechara等[21]一項開放性、前瞻性的縱向研究發現，Li-ESWT可以改善50%以上的ED患者對于PDE5i的耐藥性。Gruenwald等[22]亦報道PDE5i耐藥患者在使用Li-ESWT治療后，繼續服用PDE5i，IIEF-5平均評分由12.3分上升到18.8分，與上述結果一致。這些結果均提示Li-ESWT有望從根本上修復陰莖病理損傷，從而治愈ED。

三、微能量醫學在陰莖硬結癥中的應用進展

陰莖硬結癥（Peyronie′s disease,PD）是指陰莖海綿體白膜的纖維化病變，使陰莖背側或外側出現單個或數個斑塊或硬結。目前PD的病因尚不明確，但已有多位學者報道并證實，Li-ESWT用于治療及改善PD患者的勃起功能、勃起疼痛及生活質量是有效安全的[23]。

在一項應用Li-ESWT(0.25 mJ/mm2)治療PD的隨機、雙盲、對照及前瞻性研究中[24],100例PD患者(病程≤1年，未接受相關治療)隨機分為Li-ESWT治療組和安慰性治療組,治療后12周隨訪調查Li-ESWT治療組的平均VAS總分、平均IIEF-5總分、平均生活質量得分，結果均有明顯改善，平均硬結大小和平均陰莖彎曲度無變化,安慰性治療組中平均硬結大小及陰莖彎曲度則有輕微增加。24周后隨訪，平均IIEF-5總分、平均生活質量得分在Li-ESWT治療組中穩定不變，而平均VAS總分在兩組中都有明顯降低，安慰性治療組的平均硬結大小和平均陰莖彎曲度較Li-ESWT治療組有明顯增加。在另一項前瞻性隨機實驗中[25]，100例PD患者(病程≤1年，18～75歲)被隨機分為Li-ESWT治療組和他達拉非(5mg/d)聯合Li-ESWT治療組，經過為期12周的治療，兩組的平均IIEF總分、平均VAS總分、平均生活質量得分均有明顯改善，其中聯合治療組得分高于Li-ESWT組，但陰莖硬結大小及陰莖彎曲度無明顯變化,24周隨訪結果相似，表明Li-ESWT對防止陰莖硬結進展具有一定的潛在保護作用。

但近年來最新研究對Li-ESWT改善患者陰莖彎曲和性功能療效提出質疑，Gao等[26]在一項包括443名患者在內的6項研究進行了薈萃分析，結果表明Li-ESWT在控制PD患者陰莖疼痛方面存在療效，但并不能改善陰莖彎曲和性功能。2018版EAU指南也指出體外沖擊波治療不會改善陰莖彎曲和斑塊大小，但可能會改善陰莖疼痛癥狀。未來可能需要更多相關研究明確Li-ESWT在控制PD患者勃起疼痛，提升PD患者生活質量方面的療效。

四、微能量醫學在男科疾病應用的展望

微能量最核心的作用機制是機械效應、熱效應和電磁效應。此外，微能量治療與干細胞的關系可能是重要的機制，值得進一步深入研究。目前大部分關于機制的研究還是一種現象的研究，而填補學科之間的溝壑將是未來研究的重點。盡管微能量醫學的作用機制尚需要大量研究，其在醫學多個領域的研究已充分證明了微能量醫學在臨床應用領域有巨大的研究潛力和應用前景。在男科疾病領域，作為微能量醫學應用的低強度脈沖式超聲波及低強度體外沖擊波已成為治療ED的重要治療方法被寫入臨床指南。Li-ESWT治療ED的具體分子機制及信號通路仍需深入研究，但其在病理、生理學上有望可逆地修復陰莖血流及病理變化仍然是一個十分喜人的前景。當前對于Li-ESWT治療PD的確切作用機制仍不明確，尚需更多的基礎及臨床實驗研究驗證，但目前的研究已顯示出Li-ESWT具有的優勢與潛力。相信在不久的未來隨著ED及PD病理生理學及病因學研究的進展以及對微能量醫學作用機制及臨床應用相關研究的不斷深入，微能量醫學在包括男科疾病在內的多個醫學領域將成為一個補充或替代傳統方法的新型治療技術。

關鍵詞微能量醫學； 低強度體外沖擊波；勃起功能障礙； 陰莖硬結癥

doi:10.3969/j.issn.1008-0848.2019.03.016

中圖分類號R 698