神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌的臨床特征及診治（2例報告并文獻復習）

程嘉豪 金大春 張唯力

重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院泌尿外科（重慶 400010）

神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌(neuroendocrine prostate cancer,NEPC)與普通前列腺癌的臨床特征完全不同，發(fā)病率低，惡性程度高，易于早期轉(zhuǎn)移且較少伴有PSA升高。近年來隨著新型雄激素受體(androgen receptor,AR)途徑抑制劑阿比特龍、恩雜魯胺等的開發(fā)應用，前列腺癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化 (neuroendocrine differentiation,NED)或去勢后NEPC (treatment-emergent NEPC,t-NEPC)的比例逐漸增加。現(xiàn)報告我院2017年收治的2例NEPC病例，并結(jié)合文獻將該病的流行病學特點、臨床表現(xiàn)、病理特征、診治方案及預后進行總結(jié)，為臨床醫(yī)師診治該病提供參考。

病例報告

例1，男，81歲，因“進行性排尿困難半年，加重伴尿痛1周”于2017年4月22日入院。半年前患者出現(xiàn)排尿困難，尿線變細，伴尿頻、夜尿增多，1周前上述癥狀加重伴明顯尿痛，無肉眼血尿、畏寒發(fā)熱等不適，余病史無特殊。直腸指診示前列腺II°增大，表面光滑，質(zhì)韌無壓痛，邊緣清楚，中央溝消失，退指無血跡。tPSA：7.09ng/mL，fPSA：2.60ng/mL，fPSA/tPSA：0.37， 睪 酮 ：77.70ng/dL。泌尿系彩超：左腎結(jié)石；前列腺增生，大小約5.0cm×5.4cm×3.8cm；膀胱壁不規(guī)則增厚。胸片：側(cè)位片上胸椎及心影后方可疑斑片影；右上肺少許陳舊灶。患者完善檢查后考慮前列腺增生，行TURP術，術中見12點方向前列腺組織呈分葉狀凸向膀胱腔內(nèi)，電切見局部組織異常，呈碎渣樣、絮狀改變，質(zhì)脆易出血。術后病理：前列腺伴NED的低分化腺癌，Gleason評分5+5=10 分 （圖 1）。 免疫表型：PSA、NSE、HCK、P63、EMA、Vim、LCA、CerbB-2 陰性；P504S(局灶 +)、Ki-67(20%+)、P53 陽性；Syn、CgA、PSAM、80%CK、LCK 中度陽性；AR強陽性。患者術后規(guī)律予以氟他胺、亮丙瑞林去勢治療，去勢治療8個月后，患者突發(fā)持續(xù)嚴重肉眼血尿，予以止血輸血、持續(xù)膀胱沖洗等對癥治療無緩解，后反復行經(jīng)尿道膀胱血凝塊清除術，平均每次沖洗出血凝塊350mL，期間并行前列腺動脈栓塞止血術，術后患者仍有活動性出血，血Hb進行性下降，血尿素肌酐、血鉀反復波動后持續(xù)上升，最終在2018年5月1日死于晚期腫瘤合并全身多器官功能衰竭，生存時間為12個月。

例2，男，68歲，因“左骶尾部伴肛門疼痛1月余”于2017年11月29日入院。患者于1個月前出現(xiàn)左側(cè)骶尾部及肛門疼痛，無肉眼血尿、排尿困難等不適。患者有高血壓、冠心病、2型糖尿病和腦梗塞病史，余病史無特殊。直腸指征示前列腺II°增大，表面凹凸不平呈結(jié)節(jié)感，左側(cè)較為突出并壓迫直腸，質(zhì)硬無壓痛，邊緣不清，中央溝消失，退指無血跡。tPSA：0.38ng/mL，fPSA：0.04ng/mL，fPSA/tPSA：0.11，睪酮：92.10ng/dL。 胸 + 全腹部CT：左肺上葉舌段鈣化灶；前列腺增生伴鈣化，局部與左側(cè)精囊、直腸前壁分界不清，左側(cè)精囊不規(guī)則增大。盆腔MRI：前列腺左側(cè)外周帶占位，大小約33.5mm×37.1mm×39.1mm，考慮前列腺癌伴鄰近移行帶受侵可能，腫塊右側(cè)緣與臨近直腸分界欠清，直腸受侵不除外。右側(cè)精囊萎縮，左側(cè)精囊受壓阻塞可能。盆腔未見明顯腫大淋巴結(jié)及積液（圖3）。ECT：未見腫瘤骨轉(zhuǎn)移征象。患者完善檢查后行B超引導下前列腺穿刺活檢術。術后病理：神經(jīng)內(nèi)分泌癌（圖2）。免疫表型：PSA、P504S、CKH、LCA、CD3、CD20、CK、S-100 陰 性 ，CgA、Syn 弱陽性；P63、EMA 部分(+)陽性；NSE、KI-67(70%+)、CD99陽性；CD56中度陽性。患者分別于2017.12.19、2018.01.15予以EP方案化療：依托泊苷(110mg，D1-3)+順鉑(130mg,D1)，28d為 1個周期。 2個周期化療后，患者訴骶尾部疼痛較前好轉(zhuǎn)，復查頭+胸+上腹部CT未見腫瘤相關異常。盆腔MRI：前列腺腫物較前稍增大，大小約37.7mm×44.7mm，左側(cè)精囊腺及直腸受侵可能；右側(cè)精囊腺未見顯示（圖4）。ECT：未見腫瘤骨轉(zhuǎn)移征象。tPSA:0.31ng/mL，fPSA:0.04ng/mL，fPSA/tPSA:0.13，睪酮：121.00ng/dL。復查結(jié)果示化療效果欠佳，建議患者行前列腺癌根治術，患者拒絕手術治療，后于2018年3月16日行超聲引導下前列腺粒子置入術。現(xiàn)帶瘤生存，規(guī)律隨訪。

圖1 例1前列腺伴NED的低分化腺癌(HE×40)；

圖2 例2神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌(HE×40)；

圖3 例2化療前盆腔MRI；

圖4 例2化療后盆腔MRI

討 論

一、流行病學特點

NEPC臨床罕見，檢索Pubmed、Embase及Cnki等國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫，全球近20年報道不足400例，其中最常見的是前列腺癌伴NED，惡性程度最高的小細胞癌占比小于1%[1]。NEPC中位生存時間僅10個月，5年總生存率為12.6%[2]。最新2016年第4版《泌尿系統(tǒng)和男性生殖器官腫瘤WHO分類》中NEPC的病理學分型如下：(1)前列腺腺癌伴NED；(2)腺癌伴潘氏細胞樣NED；(3)類癌；(4)小細胞癌；(5)大細胞癌[3]。 10%～100%前列腺腺癌中均存在少量神經(jīng)內(nèi)分泌 (neuroendocrine,NE)細胞[4]，其中5%～10%腺癌可見大量單個的或呈簇巢狀分布的癌性NE細胞，可診斷前列腺癌伴NED。由癌性NE細胞組成，具備NE腫瘤特定結(jié)構(gòu)且表達NE標記的腫瘤，可診斷為小細胞癌、類癌或大細胞癌。本文例1即屬前列腺腺癌伴NED；例2分型未明，結(jié)合病理特征及免疫表型，考慮小細胞癌可能性大。

NEPC的細胞來源尚不清楚。有學者提出其源自于正常NE細胞發(fā)生致癌性突變，但更多學者認為NEPC(t-NEPC)是前列腺腺癌細胞通過遺傳或表觀遺傳失調(diào)向NED譜系的轉(zhuǎn)分化，且NED程度與腫瘤侵襲性、疾病進展和不良預后相關[5]。

二、臨床表現(xiàn)

NEPC多發(fā)生于老年人，平均年齡69.3歲[6]，亦有低齡患者報道。與普通前列腺癌類似，NEPC臨床表現(xiàn)不典型，隨病程進展可出現(xiàn)會陰不適、尿路刺激征、排尿困難或血尿等癥狀，但患者PSA往往正常或輕度升高，極易誤診為前列腺增生或慢性前列腺炎。不同的是，NEPC早期便發(fā)生肝、骨、肺、淋巴結(jié)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，部分患者還可因腫瘤細胞分泌激素而出現(xiàn)副腫瘤綜合征，如Cushing綜合征、高鈣血癥、重癥肌無力或異常分泌抗利尿激素、甲狀旁腺激素等[7]。本文例1即是以排尿困難癥狀就診，考慮前列腺增生，行TURP術治療后偶然發(fā)現(xiàn)腫瘤，中位生存時間窗附近出現(xiàn)嚴重血尿，與文獻報道相符；例2出現(xiàn)左骶尾部及肛門疼痛，考慮腫瘤早期侵及直腸及周圍神經(jīng)所致。

三、病理特征及診斷

NEPC主要依靠病理特征及免疫表型進行診斷。與其他來源的小細胞癌類似，光鏡下前列腺小細胞癌缺乏腺癌腺泡結(jié)構(gòu)，呈片巢狀分布，可有凝固性壞死區(qū)，腫瘤細胞呈小圓形或短梭形，核質(zhì)比高，幾乎裸核，細胞邊界模糊，核染色較深而核仁不明顯，核分裂象和擠壓現(xiàn)象常見[8]。50%～60%病例以純小細胞癌的形式發(fā)生，構(gòu)成單純NEPC的主要類型，亦可與腺癌同時發(fā)生。而類癌胞質(zhì)則相對豐富，核分裂象少，無腫瘤壞死現(xiàn)象，常與腺癌并存。大細胞癌主要由巨大的瘤細胞巢構(gòu)成，巢周圍呈柵欄狀、花環(huán)狀排列，常伴地圖狀壞死，腫瘤細胞大，呈圓形或橢圓形，胞質(zhì)豐富，嗜雙色性，核染色深但核仁明顯，核分裂象常見[9]。混合型NE癌同時存在NE腫瘤(小細胞癌、類癌或大細胞癌)和腺癌兩種甚至更多組分，組分間轉(zhuǎn)變比較明顯。

光鏡下小細胞癌與Gleason 5級腺癌形態(tài)學上有重疊，可根據(jù)免疫表型將其鑒別。PSA、PSAP、PSMA、P501S、P504S等是經(jīng)典前列腺腺癌標記，即使在低分化腺癌中亦有廣泛表達，而NEPC不表達或僅局灶性表達。 NEPC 主要表達 NSE、CgA、Syn、CD56、TTF-1等標記，文獻報道上述標記陽性率分別為85%、80%、85%、92%、83%，而低分化腺癌則不表達，少數(shù)混合癌PSA、PSAP可呈陽性[10,11]。本文2例免疫表型符合文獻報道。通過形態(tài)學和免疫表型仍難確定分型的病例，推薦采用“具有小細胞癌和腺泡性腺癌重疊特征的前列腺癌”來命名。

NEPC的臨床診斷與普通前列腺癌大體類似，主要包括直腸指征及影像學檢查(泌尿系彩超、盆腔CT和MRI等)，但上述檢查并不具備影像學診斷特異性，最終均需依靠病理特征及免疫表型進行確診。

四、治療方式

NEPC臨床罕見，現(xiàn)有治療方案是從少數(shù)病例報道中獲得的，有效性和安全性尚難確立。對早期或局限病例應按侵襲性腫瘤處理，行前列腺癌根治術并結(jié)合術后放化療，即使有局部浸潤也應行根治性或姑息性手術[12]。Tamas等對16例局限混合型NEPC患者行根治術并結(jié)合放化療，無進展生存期達46個月[13]。但多數(shù)患者就診時已有淋巴結(jié)或遠隔器官轉(zhuǎn)移，僅能行姑息性減瘤治療，手術聯(lián)合放化療應成為此類患者的首選治療方式。

國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)化療與患者生存期關系密切，接受化療與未行化療的1年生存率分別為50%和9%[14]。以鉑類為基礎的化療(依托泊苷/多西他賽+鉑類)是首選治療方案[1]，但有效持續(xù)時間較短，很快出現(xiàn)耐藥及疾病進展。本文例2即采用依托泊苷+順鉑方案化療，但獲益甚微，需聯(lián)合其他治療方式改善患者預后。在一項II期研究中，12例患者采用“多西他賽+卡鉑”和“依托泊苷+順鉑”的循環(huán)化療方案，中位生存期達16個月[15]。1例腺癌/小細胞癌混合并伴有骨盆、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，聯(lián)合應用去勢治療、化療(依托泊苷+順鉑6個療程)及放療，臨床緩解達36個月[16]，凸顯出多學科聯(lián)合治療的優(yōu)越性。

放射治療可控制轉(zhuǎn)移性NEPC的局部癥狀，常與化療聯(lián)用，但其有效性受到一定質(zhì)疑。文獻指出對術后病檢切緣陽性或pT3患者應予以放射治療[17]。常規(guī)計量為45～55Gy，根據(jù)前列腺體積進行調(diào)整。亦有學者指出對非轉(zhuǎn)移性NEPC患者，手術根治能顯著改善患者生存期，但放療無保護作用；而對轉(zhuǎn)移性病例，無論采取手術或放療，均無法顯著改善患者預后[6]。

是否行去勢治療應由腫瘤病理類型定奪。研究發(fā)現(xiàn)手術或去勢治療參數(shù)的變化與患者生存期均無明顯關聯(lián)[14]，但臨床上仍建議對混有腺癌成分的病例行去勢治療。大多數(shù)前列腺癌初期均對去勢治療有效，但經(jīng)過中位時間12～18個月后，幾乎所有病例都將進展為去勢抵抗性前列腺癌，其中包括25%～30%的t-NEPC[18]。去勢治療是導致癌細胞發(fā)生NED最主要的導火索[19-21]。去勢后癌細胞通過轉(zhuǎn)分化或克隆選擇過程增強組織NED，轉(zhuǎn)分化為AR(-)的癌細胞表現(xiàn)出對AR通路抑制的適應性，在p53和Pten共同突變失活的背景下，MYCN和AURKA大量表達擴增，并與表觀遺傳因子SOX2、EZH2協(xié)同作用，共同誘導前列腺腺癌細胞轉(zhuǎn)分化為癌性NE細胞。而經(jīng)過去勢治療的克隆選擇過程，大量腺癌細胞凋亡，AR(-)的癌性NE細胞存活并繼續(xù)增殖，通過表達激活不同途徑和生物過程的神經(jīng)肽促進剩余腫瘤細胞雄激素非依賴性生長和侵襲轉(zhuǎn)移。

考慮到去勢治療對腺癌細胞NED的潛在誘導作用，故建議去勢治療前先行予以化療[21]。本文例1患者術后僅行去勢治療，忽視了化療的重要性，這是導致腫瘤進展時間縮短的重要因素。間歇性去勢治療可用于前列腺癌患者，以延遲去勢治療抵抗引起的NED和腫瘤進展時間[22]。治療期間應定期復查血清PSA及NE標記，對PSA較低而NSE、CgA、Syn升高者應高度警惕NED或t-NEPC發(fā)生。單純NEPC(小細胞癌、類癌、大細胞癌)不表達AR及PSA，去勢治療不會使腫瘤細胞進入凋亡狀態(tài)，去勢治療對其無效[23]。

針對NEPC的分子靶向治療是當今研究熱點，其治療機制主要包括三個方面：（1）通過阻斷NEPC發(fā)生的基因組改變和分子途徑阻止其誘導；（2）選擇性靶向殺傷癌性NE細胞；（3）通過抑制癌癥干細胞獲得或逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)分化過程，將癌性NE細胞恢復至AR敏感狀態(tài)。實驗證實N-myc和AURKA協(xié)同誘導前列腺癌的NED[18]，MYCN基因過度表達并進一步激活PARP1，PARP2，BRCA1，RMI2和 TOPBP1。 使用 AURKA 抑制劑 Danusertib(PHA 739358)或 Alisertib(MLN8237)可破壞AURKA-MYCN復合物以抑制MYCN依賴性轉(zhuǎn)錄，從而特異性抑制癌性NE細胞生長及NE標記表達[24,25]。癌性NE細胞靶向研究主要集中在SSTR受體領域。大多數(shù)NE腫瘤表達SSTR2，故針對SSTR2具有高親和力的生長抑素類似物(奧曲肽、帕瑞肽和蘭瑞肽等)被用于NEPC的治療[26]。其不僅作用于癌細胞，還能影響癌細胞周圍微環(huán)境，抑制血管生成，促進細胞凋亡。生長抑素類似物中加入放射性標記，可通過局灶微環(huán)境放療效應增強抗腫瘤作用。靶向癌癥干細胞獲得或逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)分化過程也能阻止NEPC的誘導。前列腺癌干細胞表現(xiàn)出乙醛脫氫酶(ALDH)的高度活性，用ALDH抑制劑雙硫侖可抑制ALDH活性并使迫使其重獲上皮細胞性狀，降低其惡性程度及治療抗性[27]。普通前列腺癌到NEPC的轉(zhuǎn)分化與表觀遺傳因子EZH2的上調(diào)密切相關，抑制EZH2可逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)分化過程，增加細胞AR表達減少NED，現(xiàn)有EZH2抑制劑包括GSK2816126和tazemetostat等[28,29]，然而其療效僅在淋巴瘤、CRPC等實驗階段獲得證實，對NEPC的療效尚待探索。

五、預后

NEPC預后主要取決于NE腫瘤的成分及比例，而與血清PSA和腺癌成分關系不大[14]。研究發(fā)現(xiàn)NSE、CgA與腫瘤的雄激素非依賴、進展及預后相關，但NSE和CgA間無相關性，是NEPC的獨立預后因素[30]。NED程度越高，血清NSE、CgA、Syn表達就越強，而PSA無明顯變化。考慮到PSA在NEPC診斷及預后的局限性，故有學者建議將血清NSE、CgA、Syn代替 PSA作為NEPC術后復發(fā)轉(zhuǎn)移和病情監(jiān)測指標。

通過對國內(nèi)外文獻報道的復習，結(jié)合我院NEPC患者的臨床資料，我們有如下體會：（1）NEPC是一種罕見的高度惡性腫瘤，細胞來源尚有爭議；（2）NEPC缺乏特異性臨床表現(xiàn)，早期即易發(fā)生轉(zhuǎn)移，誤診概率較大；（3）NEPC的診療方案有待統(tǒng)一，早期診斷并采取手術結(jié)合放化療的多學科綜合治療可提高患者生存率。近年來許多國內(nèi)外學者致力于NEPC多種基因與信號轉(zhuǎn)導途徑的探索，未來從分子機制抑制、逆轉(zhuǎn)腫瘤NED進程將有望改善NEPC患者的臨床結(jié)局。