伴有癲癇樣波的Gerstmann-Str?ussler-Scheinker病1例腦電圖分析及文獻復習

戴妍源,呂 洋,郎 悅,呂曉民*

(1.吉林大學白求恩第一醫院 神經內科和神經科學中心，吉林 長春130021；2.吉林大學白求恩第一醫院 影像科，吉林 長春130021)

Gerstmann-Str?ussler-Scheinker病(GSS)是最早被發現的一種人類遺傳型朊蛋白病，于1936年由Gerstmann、Str?ussler、Scheinker3位神經科專家首次報道，是一種常染色體顯性遺傳病[1]。其鑒別于遺傳型克雅氏病(gCJD)、遺傳性致死性失眠(FFI)等相對常見的遺傳型朊蛋白病的特征為病理性改變，即位于大腦皮層、小腦分子及顆粒層的多灶性PrP淀粉樣斑塊，而海綿狀改變少見[2]。既往報道的GSS患者，腦電圖一般無特異性改變，癲癇樣波少見。本文旨在描述一例伴有癲癇樣波的GSS患者的腦電圖改變，并回顧分析既往國內外文獻報道的GSS患者的腦電圖改變。

1 臨床資料

1.1 現病史患者，男，50歲，因走路不穩2.5年，加重伴言語笨拙、飲水嗆咳1年于2015年2月收入吉林大學白求恩第一醫院神經內科。患者于入院前2.5年無明顯誘因逐漸出現走路不穩，自覺雙下肢僵硬，雙足拖地，不伴疼痛及麻木感。入院前2年出現由雙足發展至大腿根部的冰涼感。入院前1.5年出現全身乏力，類似帕金森樣樣癥狀。入院前1年出現言語笨拙及飲水嗆咳，于外院行SCAs基因檢測未見明顯異常，診斷為“脊髓小腦性共濟失調可能性大”，進行對癥治療，上述癥狀逐漸加重，逐漸出現頭部不自主震顫、雙下肢肌肉酸痛感，遂就診于我院。病程中無尿便障礙及體重減輕。病前無感染及外傷史，無特殊毒物及藥物接觸史，無牛羊接觸史。

1.2 家族史患者的母親及長兄均有類似癥狀。其母親于51歲時發病，主要表現為共濟失調、構音障礙、吞咽困難、雙下肢萎縮，晚期出現癡呆，發病5年后去世。其長兄于36歲發病，主要癥狀與其母親相似，發病9年后去世。

1.3 神經系統查體神清，構音障礙。記憶力、定向力、計算力正常，雙側瞳孔等大同圓，直徑約 3．0 mm，直間接對光反射靈敏，雙側眼球向各方向運動靈活，無眼震。雙上肢肌力 5 級，雙下肢肌力 5-級，四肢肌張力正常，雙上肢腱反射對稱引出，雙下肢腱反射未引出，深淺感覺未見異常，指鼻試驗欠穩準，雙手輪替動作笨拙，雙側跟膝脛試驗欠穩準，睜閉眼時均站立不穩，寬基步態。雙側 Babinski 及 Chaddock 征陽性。

1.4 輔助檢查

1.4.1影像學 頭部MRI(2013年、2014年、2015年)、頸椎、胸椎、腰椎MRI(2013年)均未見明顯異常。甲狀腺超聲、雙下肢靜脈超聲(2014年)未見明顯異常。黑質超聲(2014年):強度 Ⅱ級，中腦面積約 4．95 cm。

1.4.2電生理檢查

1 h視頻腦電圖(EEG)(2017年，隨訪2年10個月后)：背景α節律消失，以慢波為背景，調節調幅差，全導持續性彌漫性出現中高波幅4-7 Hz θ波，稍少量0.5-3.5 Hzδ波；散在出現中高波幅的棘慢、尖慢復合波。(EEG9000腦電圖機，濾波30 Hz，走紙30 mm/s，標準電壓100 μν/Cm，電極安放按照國際10-20系統電極放置法，雙耳垂為參考電極。參照馮應琨《臨床腦電圖學》診斷標準進行分析)。

肌電圖檢查(2013年、2014年、2015年)均未見明顯異常。

1.4.3SCAs基因檢測 SCAs基因檢測(2014年)未見明顯異常。

1.4.4PRNP基因檢測 采靜脈血行基因測序，于 PRNP 基因外顯子序列發現一處雜合突變位點:c． 305C > T( 胞嘧啶 > 胸腺嘧啶) ，導致氨基酸改變:p． P102L(脯氨酸>亮氨酸)。

1.4.5腦脊液檢查 腦脊液免疫球蛋白 IgG 40.60 mg/l；腦脊液蛋白 0．61 g/L；潘氏反應+；NMO-IgG(血、腦脊液) 、AQP-4-Ab(血、腦脊液)、副腫瘤抗體(血、腦脊液)、MBP( 腦脊液) :陰性(-)。

1.4.6血液等檢驗 血常規、尿常規、便常規、凝血常規、生化、蛋白電泳、甲狀腺功能、血沉、類風濕因子、抗 O 抗體、腫瘤標志物均未見明顯異常。低密度脂蛋白膽固醇 3．64 mmol/L。

2 討論

遺傳性朊蛋白病是由于編碼朊蛋白的PRNP基因發生突變，導致正常細胞型朊蛋白(PrPc)發生構象改變，而發生的神經系統退行性疾病。主要包括遺傳型克雅氏病(gCJD)、Gerstmann-Str?ussler-Scheinker病(GSS)及家族性致死性失眠(FFI)[3]。PRNP基因突變的類型包括點突變(point mutations)，沉默突變(STOP codon mutations)，插入突變與刪除突變。Ghetti等[4]研究發現插入的肽段為少于5 次的重復八肽時往往表現為典型的CJD臨床表型，而插入的肽段為8-9次重復的八肽時，往往出現GSS的臨床特征。GSS患者的基因突變類型主要為PRNP發生點突變、八肽重復序列的插入突變，此外刪除突變、沉默突變也有報道。GSS涉及的突變至少包括16種錯義突變(P84S,P102L,P105L,P105S,A117V,G131V,S132I,V176G,H187R,F198S,D202N,E211D,Q212P,Q217R,Y218N,and M232T)[5]。最常見的突變類型為P102L，即102位密碼子的脯氨酸被亮氨酸替代[6]。

GSS平均發病年齡為52.5歲(30-90歲)，平均生存期為60個月(小于1年到大于10年)[5]。該病相當罕見，中國僅報道了4個家系，分別發生于吉林、上海、臺灣及江西[7-10]。典型臨床表現為小腦性共濟失調，伴錐體束癥狀，晚期可出現進展性認知功能減退。隨著病例報道的增多，臨床表現的描述也隨之增多，如帕金森樣癥狀、痙攣性截癱、四肢肌萎縮、肌陣攣性癲癇、構音障礙等。Smid 等[11]通過調查2個毫無關聯的P102L突變GSS家系的7個患者的臨床及神經病理資料，發現在起病年齡、生存期、臨床表現等方面，患者間存在較大差異。有相關研究指出表型的差異也許與PRNP第129位密碼子的多樣性有關，129M基因型的個體起病年齡往往較年輕。但129M基因型的患者間表型也存在較大差異，尚不能解釋清楚[11,12]。GSS與其他朊蛋白病的鑒別主要依據組織病理學改變。其特征性的改變為多中心的淀粉樣蛋白沉積(PrP amyloid deposits，淀粉樣蛋白為PrPSC碎片)，主要集中于小腦的分子層、顆粒層，大腦皮層，少見于基底節、丘腦及腦干；同時常伴有星型膠質細胞的增生、小膠質細胞活化和神經元細胞的喪失，而常見于CJD患者的海綿狀改變卻少見。GSS患者的基因突變類型對患者的病理改變有影響，比如F198S突變患者淀粉樣蛋白沉積數量較其他突變類型都多；P102L-M129淀粉樣蛋白沉積較P102L-V129數量多[2]。有學者指出GSS病理改變與病程有關，除淀粉樣斑塊外，可伴隨別的病理改變，如α-突觸核蛋白病和tau蛋白病的病理改變[13]。

輔助檢查方面，據既往報道，約半數GSS患者14-3-3蛋白陽性，約10%的患者腦電圖出現周期性同步性三相波(PSWCs)，頭核磁主要表現為廣泛性小腦萎縮，而大腦皮層飄帶征、皮層下核團曲棍球征較少見(P102L型GSS患者核磁DWI大腦皮層高信號相對多見)，但有相關大樣本分析提示約30%的GSS患者核磁DWI、FLAIR像出現基底節高信號[5]。Sugiyama等[14]分別利用應用于阿爾茲海默癥的基于體素基礎的特定區域分析系統(VSRAD)及Tc-99m-ethyl cysteinate dimer-SPECT的簡易Z-score分析對2名確診的GSS102患者進行了分析，發現兩者丘腦均出現明顯萎縮及血流量減少，由此提出上述丘腦分析結果可用于鑒別GSS102與其他神經退行性疾病。Marino等[15]首次對一名確診的GSS102(由于P102L突變所致的GSS)患者進行了常規MRI的同時還進行了靜息狀態下的功能MRI檢查。結果提示常規MRI顯示小腦蚓部和小腦半球明顯的萎縮，和小腦中腳和腦干的輕度萎縮；功能MRI顯示雙側視皮層的功能性聯系的增加，及雙側額極、緣和中央前回功能性聯系的減少。目前上述輔助檢查對GSS的診斷尚未發現存在特別的價值。

腦電圖(EEG)能夠通過神經元內離子流的電壓波動來檢測大腦的功能變化，可敏感地反映腦功能狀態，輔助診斷癡呆或認知障礙患者的腦功能障礙程度及評估預后。健康成人EEG背景主要以α節律的主頻率為主，α波慢化或由慢波替代是大腦由正常組織功能轉為老化或病理過程早期生理敏感指標，慢化程度代表腦組織損害程度，腦部病變越重，慢波周期越長，波幅越低。Marino等[16]為研究有助于判斷朊蛋白病病情進展的腦電圖指標，對67名朊蛋白病患者(包括無癥狀遺傳型朊蛋白病患者23名，有癥狀遺傳型朊蛋白病30名，散發型克雅氏病14名，其中GSS患者約占半數)，和29名正常對照進行了定量EEG檢查(計算機對腦電信號進行時域和頻域的計算與顯示的技術)。結果顯示：和對照組相比，有癥狀的遺傳型朊蛋白病組(sIPD)的θ波明顯增多而α/θ比率顯著減少，且在顳枕部導聯的α波癥狀組較對照組明顯減少。為研究EEG改變與認知下降的關系，研究者將患者的MMSE評分與MRC評分與腦電改變相比較，發現隨著MMSE分數的下降，腦電圖出現有意義的背景α波減少、θ波增加、α/θ比率下降。本例患者的EEG改變符合認知障礙患者的常見改變，與既往報道的GSS患者正常腦電圖不同，考慮與患者病程到晚期，出現明顯認知功能下降有關。此外該患者還出現了癲癇樣波，即陣發的棘慢、尖慢復合波，既往未見報道。

目前GSS的診斷主要依靠臨床表現、陽性家族史、活檢病理檢測及基因檢查。由于常以小腦性共濟失調為首發癥狀，臨床表現多變，且相對較長的病程，GSS102常被誤診為脊髓小腦性共濟失調及其他神經退行性疾病。臨床上GSS患者就診時如缺乏家族史，會給診斷帶來困難。因此，對于臨床出現不能解釋的小腦性共濟失調、進展性認知障礙時，需考慮到遺傳型朊蛋白病的可能，結合腦電圖等電生理檢查的同時，完善PRNP基因檢查。