從醫療技術管理到藥品管理的重大轉折肝細胞癌免疫細胞治療啟動最大規模臨床試驗

文圖/《中國醫藥科學》記者 費 菲

日前，針對國內細胞治療領域最大規模臨床招募的研究發布會——免疫細胞治療用于防止肝癌根治術后復發的臨床試驗研究發布會在解放軍總醫院召開。

解放軍總醫院肝膽外科主任盧實春、中國醫學科學院腫瘤醫院肝膽外科主任吳健雄和北京大學人民醫院肝膽外科主任朱繼業三位來自肝膽外科的知名專家在會上進行發言。

“腫瘤免疫治療是利用人體自身的免疫系統對抗腫瘤，清除腫瘤細胞，達到治療腫瘤的目的，并保持持續的免疫記憶。”發布會上，吳健雄教授首先解釋了腫瘤免疫治療與傳統的手術、放療和化療三種治療方式的不同。此次針對免疫細胞治療用于防止肝癌根治術后復發的臨床試驗招募人數總共為272人，是原發灶肝細胞癌免疫治療的首次大規模臨床招募。臨床試驗的主要目的是評價EAL預防原發性肝癌根治性術后復發的療效和安全性，以延長患者生存期，提高生活質量。2017年10月，國家批準了細胞免疫產品擴增活化的淋巴細胞（Expanding Activated Lymphocytes，EAL）的臨床試驗。EAL是一種已獲得NMPA（國家藥品監督管理局）藥物臨床批件的細胞治療產品。入組病例依據國家衛計委印發《原發性肝癌診療規范（2017年版）》要求。

□發布會現場

吳健雄教授表示，目前該項臨床試驗正在北京及天津10家醫院開展，由解放軍總醫院牽頭，其他臨床參與機構包括中國醫學科學院腫瘤醫院、北京大學人民醫院、天津市腫瘤醫院、首都醫科大學附屬北京佑安醫院、北京大學腫瘤醫院和中國醫學科學院北京協和醫院等國內多家頂尖醫院。這也是目前國內細胞治療領域最大規模的一次臨床招募，顯示免疫細胞治療在國家的大力推動下正在正常有序的發展，標志著我國免疫細胞治療完成了從醫療技術管理過渡至藥品管理的重大轉折。

朱繼業教授在發布會上則側重闡述了此次臨床試驗的監管等問題。“這次臨床試驗由國內頂級的專業臨床試驗服務提供商來負責項目管理、監查、數據統計和CRC等具體工作，并有獨立的數據監查委員會和第三方影像評估等，力爭最大限度保證患者參加該試驗的安全。”朱繼業教授在發布會上指出，本次臨床試驗免疫細胞制劑EAL在“肝癌術后預防復發的有效性”正式進入臨床試驗階段，這將可能為肝細胞癌患者帶來福音，有望解決傳統治療無法解決的一些問題。同時，參與此次試驗的患者將獲得藥物、TACE治療免費和交通營養補償。

會后，在對盧實春教授的采訪中，盧教授重點回顧了細胞免疫技術的發展歷程。“免疫細胞治療也被稱為第三次腫瘤治療技術革命，給腫瘤患者帶來了除‘手術、化療、放療’之外的新方法和新希望。”盧實春表示，從2009年原衛生部按照《醫療技術臨床應用管理辦法》將部分免疫細胞治療作為第三類醫療技術進行準入管理至今，國內的細胞治療前期已經前后經歷了近10年的時間，如今隨著監管制度的日益完善和政策紅利的持續推進，國內的細胞免疫治療正不斷向越來越好的方向發展。

“癌癥治療”一直是國務院總理李克強高度關注的重大民生問題。李克強總理曾經在國務院常務會議中部署集中優勢力量攻關疑難高發癌癥，并在總理記者會上提出癌癥藥品“零關稅”，推動抗癌藥大幅度降價。2018年11月13日下午，李克強總理在新加坡財政部長王瑞杰的陪同下，參觀特沙生物醫療科技公司。為了更好地了解當下最新癌癥療法——細胞免疫治療的特點。李克強總理親自穿上“白大褂”，走進該公司的實驗室，參觀了T細胞（胸腺依賴性淋巴細胞）研制、生產、運輸的全流程模擬。“中國每年有300多萬新增癌癥病例發生，對于癌癥患者來說，時間就是生命，可以說每一分鐘都很重要。”在參觀過程中，李克強總理表示，中國希望集聚全球力量，建立合作機制，這對我國的癌癥患者是個福音，更是對人類的貢獻。

該項試驗研究具有一定的的篩選條件，需要同時滿足理解并自愿簽署知情同意書、年齡18～75周歲、原發性肝細胞癌患者、Ia期～Ⅲa期患者、Child-Pugh評分≤7分和接受原發性肝癌根治性手術共6項條件才有可能符合該項研究的納入標準。該項試驗研究主要針對原發性肝細胞癌患者，涵蓋了Ia期～ IIIa期，在治療前需接受原發性肝癌根治性手術。作為回報，參與試驗研究的患者將獲得細胞藥物、相關檢查以及TACE治療免費，以及一定的交通補償及營養補償，減輕他們部分的經濟負擔。

由于細胞免疫療法前期在國內肝細胞癌適應證上尚是空白，這場臨床試驗有助于政策制定者以及監管方的得到客觀翔實的數據，為肝細胞癌患者帶來福音，拉開免疫細胞治療技術應用于實體瘤大型臨床試驗的序章，從而推動中國的免疫細胞治療技術發展。

EAL細胞技術是從患者自體外周血（20 ～ 100mL）中分離單個核細胞，經過體外無血清培養基培養，獲得可活化的混合淋巴細胞，這些細胞在體外具有明確的腫瘤殺傷功能，可通過一次或多次靜脈注射回輸給患者，達到腫瘤治療的目的。

根據中國腫瘤登記中心（NCCR）2018年公布的統計數據，2015年中國新發癌癥病例數429萬，死亡人數281萬。其中肝癌每年新發病人數為47萬，位居第四；肝癌的死亡率位居第三，每年死亡人數高達42萬。由于龐大數量的乙肝病毒攜帶者，中國肝癌的新發病人數和死亡病人數均占到了全球肝癌新發病人數和死亡病人數的一半以上。

和手術、放療和化療等治療方式相比較而言，免疫治療側重利用人體自身的免疫機制，對復發、難治性腫瘤患者表現出了突破性療效。從全球來看，細胞免疫治療的進展驚人。繼2013年被《科學》（Science）雜志列為“年度突破”之首后，腫瘤免疫治療在近幾年持續獲得重要進展，其中特異性免疫治療領域中CAR-T技術最為矚目，其對傳統治療手段束手無策的血液瘤患者表現出突出的療效，但是在實體瘤的攻克上CAR-T依然處在探索階段。

從國內發展的進程來看，細胞免疫治療正不斷向越來越好的方向發展。2016年底，國務院“十三五”生物產業發展規劃發布，首次提出建立個體化免疫細胞治療技術應用示范中心，并具體提出發展治療性疫苗，核糖核酸（RNA）干擾藥物，適配子藥物，以及干細胞、嵌合抗原受體T細胞免疫療法（CAR-T）等生物治療產品，以解決國內由惡性腫瘤疾病造成的社會民生以及醫療投入持續增加等問題。

知識鏈接

腫瘤治療發展歷程小梳理（來源medsci）

張秀麗、仝瑩瑩、張蓮等發表在2016《癌癥進展》以及錢其軍2016《中國腫瘤生物治療雜志》并綜合國內外文獻的報道，近年來，隨著腫瘤免疫調控機制的逐漸清晰和基因改造技術的不斷提高，腫瘤免疫治療領域得到了空前發展。從非特異性免疫刺激劑到腫瘤疫苗，再到針對免疫檢查點阻斷的單克隆抗體和過繼細胞免疫治療，一項項創新免疫治療技術為人類抵抗腫瘤提供了更多的武器，也讓那些屢戰屢敗的臨床醫生和科學家們重拾了信心。尤其是近5年，隨著免疫檢查點單抗藥物與CAR-T細胞免疫治療的崛起，免疫治療的概念越來越深入人心，療效也逐漸獲得認可，甚至被醫學界認為，是腫瘤治療領域最具前景及最有可能治愈癌癥的方向。

其實，免疫療法早就被醫學界廣泛的普及使用，在腫瘤治療領域，也有著100多年的歷史。早在1893年，Coley意外發現了術后化膿性鏈球菌感染使肉瘤患者腫瘤消退，可以說揭開了腫瘤免疫療法的序幕；不過，在當時，腫瘤免疫療法并未因此而得到廣泛的關注，直到1991年，Weissman首次報道了CIK細胞抗腫瘤的療效評估，使人們將目光聚集到了腫瘤免疫療法；到了2010年，FDA批準首個DC疫苗上市，腫瘤疫苗開始在腫瘤免疫療法領域領跑；再之后，CTLA-4抗體Ipilimumab以及PD-1抗體Pembrolizumab、Nivolumab的相繼上市，讓腫瘤免疫療法徹底成為熱勁十足的研發熱點。眾所周知，在抗腫瘤免疫過程中，T細胞作為核心執行者，首先被T細胞受體介導的抗原識別信號激活，同時眾多的共刺激信號和共抑制信號調節T細胞反應，這些抑制信號即為免疫檢查點。“聰明”的腫瘤細胞往往可以通過免疫檢查點抑制T細胞激活，從而逃避免疫殺傷。因此，免疫檢查點的抑制劑如CTLA-4抑制劑以及PD-1抑制劑得到了人們的廣泛關注，且目前已彰顯療效。