快眼動(dòng)睡眠行為障礙的影像學(xué)研究進(jìn)展

付君言， 曾延瑋， 于 歡， 張 軍

快眼動(dòng)睡眠行為障礙(rapid eye movement sleep behaviour disorder，RBD)是一種發(fā)生在快眼動(dòng)睡眠期(rapid eye movement sleep，REM)的異態(tài)睡眠，以骨骼肌失弛緩，伴噩夢以及不同程度的夢境演繹行為為特征，常引起自傷或傷及同床者。RBD根據(jù)病因可以分為特發(fā)性與繼發(fā)性，繼發(fā)性RBD也稱癥狀性RBD，常繼發(fā)于神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如神經(jīng)退行性疾病、發(fā)作性睡病、腦干損傷)、服用藥物(如抗抑郁藥物、β受體阻滯劑)以及酒精戒斷等[1，2]。近年來，大量研究表明特發(fā)性RBD(idiopathic RBD，iRBD)與許多神經(jīng)變性疾病關(guān)系密切，一半以上的患者在診斷為iRBD后十年之內(nèi)發(fā)展成α-突觸核蛋白病[3，4]，包括帕金森病(Parkinson’s disease，PD)、路易體癡呆(dementia with Lewy body，DLB)以及多系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy，MSA)。部分患者甚至表現(xiàn)出與α-突觸核蛋白病臨床前期相似的癥狀，包括便秘、嗅覺缺失、直立性低血壓和輕度運(yùn)動(dòng)障礙等[5]，因此iRBD被認(rèn)為可能是α-突觸核蛋白病的早期階段。

早期診斷iRBD并在iRBD患者中篩查出未來可能發(fā)展成α-突觸核蛋白病的高危人群，是目前研究的熱點(diǎn)。隨著神經(jīng)影像技術(shù)快速發(fā)展，結(jié)構(gòu)核磁共振成像(MRI)能夠早期發(fā)現(xiàn)腦部細(xì)微結(jié)構(gòu)的損害，多模態(tài)MRI可提供包括結(jié)構(gòu)及功能在內(nèi)的多種信息，核素顯像包括單光子發(fā)射斷層掃描(SPECT)和正電子發(fā)射斷層掃描(PET)，能在活體狀態(tài)下觀察腦部血流灌注、功能狀態(tài)、葡萄糖代謝以及多種神經(jīng)遞質(zhì)和受體的變化。越來越多的研究通過各種先進(jìn)的成像手段來探索RBD相關(guān)的發(fā)病機(jī)制以及RBD與神經(jīng)變性疾病之間的聯(lián)系，并試圖獲得能夠預(yù)測iRBD發(fā)展為α-突觸核蛋白病的可靠影像標(biāo)志物。神經(jīng)影像技術(shù)對于推動(dòng)RBD的研究具有重要作用，現(xiàn)就近年來RBD相關(guān)的影像學(xué)技術(shù)研究進(jìn)展綜述如下。

1 MRI

1.1 基于體素的形態(tài)學(xué)測量和彌散張量成像 常規(guī)MRI技術(shù)在RBD的研究中常無陽性發(fā)現(xiàn)，最近的研究利用基于體素的形態(tài)學(xué)測量(voxel based morphometry，VBM)和彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)技術(shù)在iRBD和伴RBD的PD患者(PD-RBD)中發(fā)現(xiàn)了廣泛但無特異性的灰白質(zhì)改變[6，7]。Rahayel等[8]發(fā)現(xiàn)iRBD患者的額葉、前扣帶回和尾狀核灰質(zhì)體積減少，這些運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)-皮質(zhì)下環(huán)路異常與患者運(yùn)動(dòng)障礙相聯(lián)系。Pyatigorskaya等[9]觀察到iRBD患者黑質(zhì)的各向異性分?jǐn)?shù)降低，診斷準(zhǔn)確度達(dá)77%。RBD在PD患者中發(fā)病的病理基礎(chǔ)也逐漸被揭示，有研究表明PD-RBD患者相比不伴RBD的PD患者，丘腦體積縮小[10]，另一研究則發(fā)現(xiàn)后扣帶回和海馬體積縮小，部分新皮質(zhì)的體積增加而未顯示腦干的變化[11]。一項(xiàng)采用形變基礎(chǔ)上的形態(tài)測量學(xué)(deformation-based morphometry，DBM)方法的研究發(fā)現(xiàn)，PD-RBD患者腦橋中腦被蓋體積減小，改變的腦干區(qū)有膽堿能、γ-氨基丁酸(GABA)能和谷氨酸能神經(jīng)元分布，推測這些參與運(yùn)動(dòng)抑制的神經(jīng)元退變從而導(dǎo)致REM期間肌肉的失弛緩[12]。此外，許多VBM和DTI研究對RBD并無陽性發(fā)現(xiàn)[11，13]，以上結(jié)果不一，可能與RBD癥狀持續(xù)時(shí)間、疾病亞型及患者異質(zhì)性等因素有關(guān)，白質(zhì)損傷、皮質(zhì)和額葉萎縮在老年人中常見，因此結(jié)構(gòu)MRI對于RBD的研究缺乏特異性。

1.2 靜息態(tài)功能核磁共振 研究表明，PD典型的運(yùn)動(dòng)癥狀通常在50%～70%的多巴胺能神經(jīng)元喪失后才出現(xiàn)，而靜息態(tài)功能核磁共振(resting state functional MRI，rs-fMRI)在癥狀出現(xiàn)前幾年便可觀察到功能腦網(wǎng)絡(luò)代償性或反應(yīng)性變化。iRBD和PD患者在rs-fMRI圖像上表現(xiàn)出程度相當(dāng)?shù)幕咨窠?jīng)節(jié)網(wǎng)絡(luò)功能下降，該網(wǎng)絡(luò)診斷iRBD的敏感性和特異性分別為96.2%和78.3%，同時(shí)，還檢測到基底神經(jīng)節(jié)外的連通性降低，包括扣帶回、扣帶旁回和額中回，基底神經(jīng)節(jié)和這些額葉區(qū)域之間的連接異常可能與執(zhí)行功能受損有關(guān)[13]。有研究發(fā)現(xiàn)PD-RBD患者腦橋核與前扣帶回之間的功能連通性降低，該喚醒網(wǎng)絡(luò)異常可能是患者白天嗜睡的原因[14]。RBD的病理生理還涉及大腦皮質(zhì)的改變，Li等[15]發(fā)現(xiàn)PD-RBD患者自初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)至前運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的低頻波動(dòng)幅度降低。已知iRBD患者易出現(xiàn)認(rèn)知功能受損，然而，至今沒有研究利用任務(wù)態(tài)fMRI檢查iRBD患者是否存在認(rèn)知任務(wù)實(shí)施中腦活動(dòng)的異常，以及伴認(rèn)知障礙的iRBD與神經(jīng)變性疾病轉(zhuǎn)化之間的關(guān)系。

1.3 磁敏感加權(quán)成像 鐵在腦神經(jīng)元中過量聚集可能是預(yù)測神經(jīng)退行性病變的標(biāo)志。最先用于活體鐵檢測的MR序列是T2*成像技術(shù)，雖然在PD中發(fā)現(xiàn)了R2*異常[16]，但尚未在iRBD相關(guān)的T2*成像上發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果[9，17]。多個(gè)磁敏感加權(quán)成像(susceptibility-weighted imaging，SWI)研究發(fā)現(xiàn)了iRBD患者黑質(zhì)背外側(cè)高信號(hào)(dorsolateral nigral hyperintensity，DNH)的缺失，Marzi等[18]表明至少2/3的iRBD患者存在DNH缺失，接近PD中缺失的概率。Frosini等[19]的研究中，7T SWI對異常黑質(zhì)信號(hào)的檢出和SPECT結(jié)果呈現(xiàn)出良好的一致性，但敏感性較低(60%)。最近一項(xiàng)研究隨訪11例伴DNH缺失的iRBD患者18 m后，發(fā)現(xiàn)5例出現(xiàn)PD或癡呆癥狀。盡管DNH缺失的iRBD患者轉(zhuǎn)變?yōu)棣?突觸核蛋白病的風(fēng)險(xiǎn)增高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨訪時(shí)間短可能是導(dǎo)致低轉(zhuǎn)變率的原因[20]。提高圖像空間分辨率，并對黑質(zhì)信號(hào)進(jìn)行定量分析(如采用定量磁敏感圖)是未來研究的方向。

1.4 神經(jīng)黑色素敏感成像 神經(jīng)黑色素敏感成像(neuromelanin-sensitive MRI，NM-MRI)主要用于富含黑色素的黑質(zhì)和藍(lán)斑的顯像。早期的研究發(fā)現(xiàn)PD-RBD患者的藍(lán)斑/藍(lán)斑下復(fù)合體NM-MRI信號(hào)較單純PD患者顯著下降，提示藍(lán)斑損傷與RBD的病理生理相關(guān)[21]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，iRBD 患者的藍(lán)斑/藍(lán)斑下復(fù)合體信號(hào)也下降，且這種信號(hào)丟失程度與RBD癥狀嚴(yán)重程度、REM睡眠期間的肌肉失弛緩程度呈正比。利用復(fù)合體信號(hào)診斷iRBD的敏感度為82.5%，特異性為 81%[5]。iRBD患者黑質(zhì)的NM-MRI信號(hào)強(qiáng)度也降低，診斷準(zhǔn)確度為86%[9]。未來將影像結(jié)果與藍(lán)斑特異的功能性標(biāo)志物例如乙酰膽堿或谷氨酸相結(jié)合，可以進(jìn)一步提高特異性[5]。

2 核素顯像

2.1 SPECT 突觸前膜多巴胺能成像近年來研究廣泛。Rolinski等[13]發(fā)現(xiàn)iRBD組殼核中123I-FP的平均攝取值下降，比正常對照組低13.2%，比PD組高30.8%，提示病變是持續(xù)發(fā)展的。一項(xiàng)納入87例iRBD患者的縱向研究表明，58.6%的iRBD存在基線多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(dopamine transporter，DAT)水平減低，DAT-SPECT異常的iRBD患者發(fā)生突觸核蛋白病的風(fēng)險(xiǎn)高于成像正常患者(3 y時(shí)為20% vs 6%，5 y時(shí)為33% vs 18%)，殼核FP-CIT攝取減少超過25%可作為患者短期內(nèi)發(fā)展成α-突觸核蛋白病的預(yù)測指標(biāo)。在5 y的隨訪中，DAT-SPECT用于預(yù)測α-突觸核蛋白病具有75%的敏感性，51%的特異性[22]。123I-FP SPECT成像亦可以評(píng)估5-HT能系統(tǒng)的完整性，研究發(fā)現(xiàn)iRBD患者中縫背核的5-HT能123I-FP信號(hào)降低，且與患者情感淡漠的臨床表現(xiàn)呈負(fù)相關(guān)，提示中縫背核退化的iRBD患者可能易于發(fā)展成以情感淡漠表現(xiàn)為主的PD亞型[23]。

99mTc-ECD SPECT腦灌注成像示RBD患者灌注增加區(qū)主要集中于海馬、腦橋及殼核，而灌注減低區(qū)包括額葉、顳頂葉和枕葉等區(qū)域[24，25]。Mayer等[26]在RBD發(fā)作期成像顯示，RBD患者運(yùn)動(dòng)前區(qū)、縱裂、導(dǎo)水管周圍區(qū)、腦橋以及小腦前葉激活，但激活區(qū)不包括基底節(jié)，這與清醒期的結(jié)果不一致，有待大樣本研究以及納入健康者對比進(jìn)一步證實(shí)。Vendette等[27]的研究中，伴輕度認(rèn)知功能障礙的RBD患者與不伴認(rèn)知障礙的患者相比，枕葉、顳葉、頂葉和海馬灌注減低，殼核和中央旁回灌注增加，與PD癡呆和DLB灌注表現(xiàn)一致。一項(xiàng)隨訪3 y的研究表明，轉(zhuǎn)化為PD/DLB的iRBD患者相比無轉(zhuǎn)化的患者基線期海馬血流灌注增加，并且海馬的過度灌注與運(yùn)動(dòng)、色覺評(píng)分低下相關(guān)[28]。另一項(xiàng)聯(lián)合腦灌注SPECT與葡萄糖代謝PET成像的研究顯示，iRBD中帕金森病相關(guān)模式( Parkinson’s disease-related pattern，PDRP)表達(dá)增加，以腦橋尾側(cè)最明顯，腦橋病變與未來轉(zhuǎn)變?yōu)镻D/DLB的概率呈正比，而發(fā)展成MSA的iRBD患者更年輕，PDRP網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)常低于正常水平，基于PDRP表達(dá)水平和受試者年齡來預(yù)測最終的表型轉(zhuǎn)換可達(dá)到較高的準(zhǔn)確性[29]。

有關(guān)心臟交感神經(jīng)顯像的研究較少，但均提示RBD的發(fā)生與心交感神經(jīng)去神經(jīng)支配密切相關(guān)。在123I-MIBG SPECT成像上，伴發(fā)RBD的遲發(fā)性精神疾病組心臟攝取值顯著低于單純精神疾病組，攝取值與RBD的危險(xiǎn)因素REM期肌肉失弛緩程度成比例，但兩組患者在DAT成像上差異無特異性[30]，支持交感神經(jīng)變性可能發(fā)生在多巴胺能神經(jīng)變性之前的假設(shè)。此外，在PD-RBD組也出現(xiàn)相比單純PD組心肌123I-MIBG攝取更低的結(jié)果[31]。

2.2 PET18F-FDG PET代謝顯像可有效反映神經(jīng)變性過程中早期代謝的異常。iRBD患者腦中存在廣泛代謝改變區(qū)[32，33]，稱RBD相關(guān)模式(RBD-related pattern，RBDRP)，與腦血流異常灌注區(qū)的分布較為一致，且與PDRP存在部分重疊。與健康人群相比，iRBD和PD患者RBDRP表達(dá)增加，但隨著疾病進(jìn)展表達(dá)逐漸下降。同時(shí)，iRBD患者也存在PDRP活動(dòng)增加，但低于PD和DLB患者[33，34]，推測在iRBD 向 PD 進(jìn)展過程中，RBDRP表達(dá)降低而PDRP表達(dá)升高，通過評(píng)估RBDRP和PDRP的表達(dá)可監(jiān)測疾病進(jìn)程。Chiba等[35]發(fā)現(xiàn)伴初級(jí)視皮質(zhì)(primary visual cortex，PVC)代謝異常的DLB患者RBD的發(fā)病年齡往往更早，而其他臨床特征無差異，提示RBD發(fā)病與PVC代謝改變密切相關(guān)。一項(xiàng)對11例iRBD患者進(jìn)行的平均46.7 m的隨訪研究顯示[36]，發(fā)展為DLB的iRBD患者出現(xiàn)特異性枕葉代謝減低，尤其是PVC代謝，而發(fā)展為PD的患者內(nèi)側(cè)前額葉和前扣帶回代謝減低。Iaccarino等[37]也報(bào)道了枕葉代謝減低是DLB的典型代謝模式，DLB-RBD相比單純DLB患者在額葉、楔前葉、頂上小葉、羅蘭迪克島蓋以及杏仁核中代謝下降更嚴(yán)重。由此可見，不同的代謝模式可能發(fā)展為不同神經(jīng)變性疾病。枕葉，尤其PVC代謝與RBD、DLB的發(fā)病密不可分，但具體的因果關(guān)系還有待討論。

PET多巴胺成像與SPECT成像結(jié)果相似，表明iRBD 患者紋狀體多巴胺水平降低，以殼核中減少最明顯[38，39]，Stokholm等[40]發(fā)現(xiàn)了紋狀體以外丘腦的單胺能功能障礙，這可能反映了來自藍(lán)斑和中縫背核的投射神經(jīng)元末端功能障礙。此研究還利用11C-PK 11195 PET成像揭示了顱內(nèi)神經(jīng)炎癥情況，發(fā)現(xiàn)枕葉小膠質(zhì)細(xì)胞明顯激活，提示早期Lewy型突觸核蛋白病病理改變，患者后期發(fā)生認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)增加。Stokholm等[38]檢測到黑質(zhì)小膠質(zhì)細(xì)胞激活增加，且激活信號(hào)明顯高于紋狀體。雖然在α-突觸蛋白病中發(fā)現(xiàn)了廣泛的小膠質(zhì)激活形式的神經(jīng)炎癥，但神經(jīng)炎癥增加是否為神經(jīng)變性疾病進(jìn)展標(biāo)志以及小膠質(zhì)細(xì)胞成像與RBD的相關(guān)性還需臨床進(jìn)一步探索。

多模態(tài)影像可更全面地揭示病理生理學(xué)，Knudsen等[41]聯(lián)合11C-多奈哌齊PET和CT成像，123I-MIBG閃爍掃描，NM-MRI，11C-MeNER PET和18F-DOPA PET成像來評(píng)估iRBD患者交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)、去甲腎上腺素和多巴胺能神經(jīng)元功能狀態(tài)，與對照組相比，iRBD患者結(jié)腸11C-多奈哌齊攝取、心臟/縱隔123I-MIBG攝取比值、藍(lán)斑/腦橋NM-MRI信號(hào)比值和殼核18F-DOPA攝取均下降，即iRBD患者在外周自主神經(jīng)系統(tǒng)和藍(lán)斑核中表現(xiàn)出明顯的病理改變，這與PD的病理特征相似，但大多數(shù)iRBD患者多巴胺能儲(chǔ)存能力尚正常。該發(fā)現(xiàn)支持α-突觸核蛋白病的細(xì)胞間傳遞和外周-中樞擴(kuò)散假說。

3 總 結(jié)

神經(jīng)影像學(xué)研究表明，RBD涉及廣泛的腦神經(jīng)核團(tuán)和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的改變，包括肌肉失弛緩系統(tǒng)、情緒調(diào)節(jié)系統(tǒng)、睡眠-覺醒周期調(diào)節(jié)系統(tǒng)等，單一腦區(qū)的病變可能不足以造成RBD的發(fā)生，因此患者臨床表現(xiàn)多樣，各種成像方法結(jié)果相異。聯(lián)合影像可提高特異性和靈敏度，另外需結(jié)合臨床和病理一起揭示腦結(jié)構(gòu)功能改變及RBD的發(fā)病機(jī)制，如利用PET葡萄糖代謝與乙酰膽堿受體等認(rèn)知相關(guān)的分子代謝共同評(píng)估RBD患者認(rèn)知障礙。目前的研究多為橫斷面研究，需要更多的縱向研究以驗(yàn)證具有陽性結(jié)果的RBD是否最終發(fā)展成神經(jīng)變性疾病，以及成像結(jié)果與轉(zhuǎn)變亞型之間的特征關(guān)系。影像學(xué)在RBD的研究中起著重要提示作用，用多模態(tài)方法將iRBD患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，篩選出宜接受神經(jīng)保護(hù)試驗(yàn)的人群，對于RBD的治療以及α-突觸蛋白病的預(yù)防具有重要意義。