2018年神經(jīng)病學與睡眠醫(yī)學的“交叉融合”

肖福龍， 張 軍， Kingman Strohl， 韓 芳

2018年，幾項機制和干預研究闡明了我們在臨床神經(jīng)病學和睡眠醫(yī)學交叉領域的認識。發(fā)作性睡病是一種主要由下丘腦分泌素缺乏引起的睡眠疾病，常表現(xiàn)為日間過度思睡，有研究者考慮其發(fā)病可能與機體免疫反應對下丘腦分泌素神經(jīng)元的攻擊有關。一項研究報告在一些發(fā)作性睡病患者外周血和腦脊液中檢測出下丘腦分泌素神經(jīng)元特異性細胞毒性CD4+T淋巴細胞[1]。這一發(fā)現(xiàn)強化了發(fā)作性睡病是一種自身免疫性疾病的認識，將來T淋巴細胞可能成為診斷或提示預后的生物標志物。關于下丘腦分泌素神經(jīng)元的可塑性，在人類和小鼠的研究中都報道了阿片類藥物的作用，在野生型小鼠中長期注射嗎啡可保護下丘腦分泌素神經(jīng)元免于死亡[2]，但神經(jīng)元的發(fā)生并非保護下丘腦分泌素神經(jīng)元的機制。此外，應用嗎啡可減少發(fā)作性睡病小鼠模型的猝倒發(fā)作。與此相關的研究是，對5例海洛因成癮者進行尸檢，發(fā)現(xiàn)其下丘腦分泌素神經(jīng)元的數(shù)量比對照組多54%，這一轉化研究發(fā)現(xiàn)了保護甚至重建下丘腦分泌素神經(jīng)元功能的途徑。

兩項隨機臨床試驗[3，4]研究了γ羥丁酸鈉治療嗜睡的安全性和有效性，兩項試驗均報告了陽性結果。在一項對伴日間過度思睡的12例帕金森病患者隨機試驗中，發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，γ羥丁酸鈉顯著改善嗜睡癥狀，輕度改善經(jīng)多次小睡睡眠潛伏期試驗顯示的客觀嗜睡程度[平均睡眠潛伏期增加2.9 min(95%CI2.1～3.8)；P=0.002]和主觀Epworth嗜睡評分[-4.2分(95%CI-5.3～-3.0)；P=0.001]，此外，γ羥丁酸鈉還可以通過延長慢波睡眠持續(xù)時間[增加72.7 min(95%CI55.7～89.7)]；P<0.001)增加睡眠深度。在第二項多中心、開放性試驗中，63例發(fā)作性睡病兒童患者先服用γ羥丁酸鈉，然后轉入安慰劑組或繼續(xù)服用該藥2 w后，與服用安慰劑的患者相比，嗜睡和猝倒發(fā)作均有顯著改善[4]，與繼續(xù)服用γ羥丁酸鈉的患者(中位平均每周增加0.3次發(fā)作)相比，停止服用γ羥丁酸鈉的患者猝倒發(fā)作的頻率明顯增加 (中位平均每周增加12.7次發(fā)作)[4]。γ羥丁酸鈉治療兒童發(fā)作性睡病的安全性與成人患者一致。值得注意的是，這兩項研究都發(fā)現(xiàn)，在一些接受γ羥丁酸鈉治療后的患者中新出現(xiàn)阻塞性或中樞性睡眠呼吸暫停[3，4]。

主觀的日間嗜睡和睡眠-覺醒障礙可能是癡呆進展的特征，在沒有癡呆的老年人中，日間過度思睡與扣帶回皮質(zhì)和頂前葉部位β淀粉樣蛋白沉積增加顯著相關[5]。這些發(fā)現(xiàn)的重要意義在于日間過度思睡的老年患者更容易發(fā)生β淀粉樣蛋白相關的神經(jīng)退行性變，早期發(fā)現(xiàn)和治療睡眠障礙可能會減緩β淀粉樣蛋白在大腦中的積聚[5]。

夜間睡眠中斷或睡眠剝奪會導致腦脊液中β淀粉樣蛋白濃度增加和在大腦沉積[6]，但似乎與阿爾茨海默病的遺傳風險(APOE基因型)無關[7]。這些關于夜間睡眠中斷和睡眠剝奪對大腦β淀粉樣蛋白積累的不良后果的研究表明睡眠障礙是阿爾茨海默病發(fā)病的一個獨立危險因素[6，7]。

快速眼動(REM)睡眠期間的異常運動是REM睡眠行為障礙(RBD)癥狀學的一部分，可能是α-突觸核蛋白神經(jīng)退行性病變的前驅癥狀。一項前瞻性病例對照研究[8]應用PET和SPECT評估自主神經(jīng)和多巴胺功能，對比了特發(fā)性RBD、健康對照組和帕金森病患者發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，特發(fā)性RBD患者的腸道副交感神經(jīng)和心臟交感神經(jīng)功能受損，藍斑和殼核的損傷更為明顯，盡管21例RBD患者中有15例(71%)二羥基苯丙氨酸(DOPA) 的攝取在正常范圍內(nèi)[8]。帕金森病患者比RBD患者殼核的多巴胺攝取顯著降低(P<0.0001)，兩者的自主神經(jīng)系統(tǒng)或藍斑黑色素信號無顯著差異[8]。雖然RBD的病理可能始于周圍自主神經(jīng)，然后擴散到藍斑核，但大多數(shù)患者殼核內(nèi)的多巴胺攝取功能維持正常。RBD也可能是路易體癡呆的前驅癥狀，對該類患者的隨訪顯示，隨著路易體癡呆的進展，認知功能特別是單詞學習和記憶力逐漸受損[9]。

不寧腿綜合征(RLS)是一種常見的睡眠-覺醒障礙，可導致生活質(zhì)量下降，已證明丘腦底核深部刺激對帕金森病合并中、重度RLS患者有效[10]。22例患者中有一半 (11例)報告RLS癥狀改善了約50%，6例(27%)癥狀完全消失，療效持續(xù)2 y以上[10]。本研究為丘腦底核深部刺激治療帕金森綜合征合并不寧腿綜合征提供了臨床依據(jù)，但這種干預是否適用于單純不寧腿綜合征的患者，既是一個倫理問題，也是一個臨床難題。

一項有關小鼠的設計巧妙的生理學研究證實丘腦室旁核的谷氨酸能神經(jīng)元在調(diào)節(jié)睡眠到覺醒轉化的過程中發(fā)揮了重要作用[11]。從伏隔核和下丘腦到丘腦室旁核的神經(jīng)元投射對維持清醒很重要，丘腦室旁核目前被認為是大腦睡眠-覺醒調(diào)節(jié)的關鍵結構[11]。

總之，發(fā)表于2018年的這些研究極大提高了我們對過度嗜睡、認知健康、生物標志物以及調(diào)控睡眠-覺醒轉換的大腦神經(jīng)核團的認識。

注：該文章的英文版已經(jīng)發(fā)表在2019 Lancet Neurology (vol 18)，經(jīng)韓芳教授同意中文在本刊發(fā)表，意在讓更多的中文讀者了解睡眠與神經(jīng)交叉融合的新進展。

(王傳蕾，孫晴晴，王 贊翻譯)