藥物制劑穩(wěn)定性影響因素分析

劉音貝 楊世林（通訊作者），2

（1 桂林醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院 廣西 桂林 541004）

（2 江西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 江西 南昌 330002）

藥物制劑穩(wěn)定性主要體現(xiàn)在藥物體外特征，是影響藥物使用安全性、有效性的關(guān)鍵，同事也是對(duì)藥物質(zhì)量進(jìn)行衡量的主要指標(biāo)。倘若藥物制劑穩(wěn)定性較差，則容易出現(xiàn)降解變質(zhì)情況，不僅會(huì)對(duì)藥物臨床應(yīng)用效果帶來(lái)不利影響，甚至還可能會(huì)引起服用者出現(xiàn)中毒反應(yīng)，給服用者生命安全造成威脅。所以，在藥物制劑處方設(shè)計(jì)、原料合成及生產(chǎn)制作過(guò)程中，還需要著重對(duì)其穩(wěn)定性造成影響的因素進(jìn)行分析研究，最大程度上提高藥物制劑穩(wěn)定性，保證臨床用藥效果及用藥安全。

1.藥物制劑穩(wěn)定性影響因素

1.1 物理因素

①容器因素帶來(lái)的影響。容器包含了內(nèi)包材與外包材，內(nèi)包材和藥品直接進(jìn)行接觸，其實(shí)際質(zhì)量會(huì)在很大程度上決定藥品穩(wěn)定性，部分內(nèi)包材因?yàn)槭褂昧淤|(zhì)材料制作，與藥品的長(zhǎng)時(shí)間接觸后可能造成玻璃材料腐蝕出玻璃片，對(duì)藥品帶來(lái)影響；②溫度環(huán)境帶來(lái)的影響。在使用藥品的過(guò)程中往往會(huì)發(fā)現(xiàn)包裝盒或說(shuō)明書(shū)中已經(jīng)清楚明確寫(xiě)出了藥品的存儲(chǔ)環(huán)境，唯有嚴(yán)格根據(jù)要求進(jìn)行存儲(chǔ)才可以確保藥品質(zhì)量。若溫度太高會(huì)導(dǎo)致藥品中的部分成分加速降解，出現(xiàn)毒害物質(zhì)；③光對(duì)藥物穩(wěn)定性造成的影響。藥物本身對(duì)光線相對(duì)敏感，因此大部分藥品說(shuō)明書(shū)中都要求避光存放，尤其是頭孢類(lèi)藥物[1]；④濕度產(chǎn)生的影響。若藥品長(zhǎng)時(shí)間處于較為潮濕的環(huán)境中，會(huì)導(dǎo)致藥物加速降解或者其中吸收大量水分而造成藥物生長(zhǎng)菌落，受到微生物侵蝕，對(duì)藥物本身穩(wěn)定性帶來(lái)較大影響；⑤氧對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，氧在空氣中客觀存在，如果真空包裝的藥物漏氣氧化后很容易出現(xiàn)變色的情況，或者液體藥物出現(xiàn)沉淀或不良?xì)怏w，甚至?xí)?duì)藥品效果造成影響，如腎上腺素等。包含醇類(lèi)化合物的藥物都會(huì)受氧的影響，降低其穩(wěn)定性。⑥金屬離子影響。針對(duì)部分藥物，金屬離子可能會(huì)產(chǎn)生催化效果，藥物制劑原料、藥物容器、制劑操作過(guò)程中所涉及到的各種工具，都是金屬離子的主要來(lái)源。

1.2 化學(xué)因素

①pH值對(duì)藥物的影響。pH值對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響主要是會(huì)改變其化學(xué)性質(zhì)，如果pH值偏高則可能造成藥物降解或出現(xiàn)其他物質(zhì)，注射劑可能出現(xiàn)沉淀物或藥物變色的問(wèn)題；若實(shí)際使用中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)藥品出現(xiàn)的化學(xué)變化，則可能對(duì)使用者造成生命威脅；②溶媒帶來(lái)的影響。溶媒具有極性，即是一個(gè)共價(jià)鍵中電荷分布不均勻形成的[2]。溶媒通常會(huì)造成藥物出現(xiàn)降解反應(yīng)，極性偏高會(huì)導(dǎo)致藥物水解反應(yīng)過(guò)大，而偏低會(huì)延緩藥物水解，影響水解反應(yīng)。

2.藥物制劑穩(wěn)定性提升措施

2.1 改進(jìn)藥物制劑生產(chǎn)工藝

根據(jù)藥物制劑特性選擇合理生產(chǎn)加工方式，以此來(lái)提升藥物制劑穩(wěn)定性。若其容易發(fā)生水解，在生產(chǎn)工藝選擇上可制作成固體劑型，比如常見(jiàn)的片劑、顆粒劑、針?lè)蹌┑确N類(lèi)，此外對(duì)易水解藥物還可以將其與高吸水性物質(zhì)進(jìn)行混合，比如阿司匹林片劑藥物即以二氧化硅為干燥劑，二者混合保證了藥物制劑的穩(wěn)定性。對(duì)于那些熱敏感性較高藥物制劑，在生產(chǎn)工藝上多選擇壓片工藝，若其穩(wěn)定性容易受到光、濕、熱等多種因素的影響，可采用包衣工藝來(lái)提高其穩(wěn)定性。比如Vc在空氣后容易發(fā)生氧化反應(yīng)，可采用乳糖和微晶纖維素對(duì)其進(jìn)行直接壓片，然后在對(duì)其進(jìn)行包衣，通過(guò)雙重保護(hù)提高其穩(wěn)定性。

2.2 選擇合適藥物儲(chǔ)存容器

目前藥品包裝常用的材質(zhì)是玻璃，這種材料的主要成分是硅，化學(xué)性質(zhì)較為穩(wěn)定，一般情況下不會(huì)與其他物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)。但是任何物質(zhì)構(gòu)成分子即便再穩(wěn)定也是在不斷運(yùn)動(dòng)的，所以玻璃被用于存放藥品時(shí)，也會(huì)出現(xiàn)一定的滲透作用；金屬被用于盛放藥品時(shí)，雖然具備良好的密封性，但是比較容易被藥品制劑腐蝕，主要原因是大多數(shù)金屬的化學(xué)性質(zhì)不是很穩(wěn)定；塑料容器的價(jià)格較低，但是很容易與藥物制劑發(fā)生各類(lèi)反應(yīng)，不好掌控；橡膠類(lèi)化學(xué)性質(zhì)不易與藥品發(fā)生反應(yīng)，會(huì)經(jīng)常被用于容器瓶塞使用，但是這種物質(zhì)的吸附能力很強(qiáng)，可能會(huì)對(duì)藥品的主要成分進(jìn)行吸附，降低藥品使用時(shí)的藥效。

2.3 注意儲(chǔ)存溫度優(yōu)化環(huán)境

在一些熱敏感性較高藥物儲(chǔ)存上，應(yīng)注意對(duì)儲(chǔ)存溫度進(jìn)行良好控制，在適宜溫度下存放藥物。還有部分藥物會(huì)受到濕度影響，為了確保其穩(wěn)定性，要注意存放過(guò)程中保持環(huán)境干燥。對(duì)于那些光敏感性較高藥物，在存放環(huán)境上還要注意避光[3]。此外，在儲(chǔ)存時(shí)為了保證藥物制劑穩(wěn)定性還可以用特殊包裝材料存放，比如可以進(jìn)行真空包裝（膠囊包裝），這樣可以降低藥物制劑與空氣之間的接觸，防止藥物穩(wěn)定性受到環(huán)境影響。

2.4 藥劑制成穩(wěn)定的衍生物

藥物制劑穩(wěn)定性會(huì)受到處方設(shè)計(jì)影響，所以在制成過(guò)程中應(yīng)結(jié)合藥物特點(diǎn)選擇與之相符的緩沖劑、溶劑等輔料。一般來(lái)說(shuō)，如果藥物制劑水溶性越大，那么穩(wěn)定性便越差，所以針對(duì)一些水溶性較大藥物制劑，應(yīng)盡可能將其制成穩(wěn)定性較高的衍生物，比如對(duì)于一些容易水解的藥物制劑，可以制成鹽類(lèi)藥物，利用難溶性提高穩(wěn)定性。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，將阿托品制成鹽相對(duì)于游離堿狀態(tài)來(lái)說(shuō)，前者的穩(wěn)定性更高，而將Va、Vc等制成醋，穩(wěn)定性也會(huì)增高。

3.結(jié)語(yǔ)

綜上，對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性產(chǎn)生影響的因素有很多，在實(shí)際操作中我們很難做到讓藥物制劑完全不受到這些因素影響，因此我們應(yīng)采取有效措施來(lái)降低各種因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響，提高藥品質(zhì)量。