別嘌醇致胃腸道多發(fā)潰瘍1例

王娟娟 鄭世灘 林玲 施宏瑩

消化道的多部位潰瘍并不多見，常見原因有胃泌素瘤、白塞病、感染、淋巴瘤、白血病等，藥物所致者罕見。Iwasa 等[1]曾報(bào)道1 例RA 患者在使用托珠單抗治療過程中出現(xiàn)胃腸道多發(fā)潰瘍，經(jīng)停用托珠單抗后好轉(zhuǎn)。現(xiàn)將我院收治的高度懷疑別嘌醇引起胃腸道多發(fā)潰瘍患者1 例報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，男，63 歲，以“發(fā)熱伴顏面、雙下肢浮腫1 個(gè)月，血便2 周”為主訴入院，患者入院前1 個(gè)月無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)39.1℃，伴畏寒，顏面及雙下肢浮腫，伴四肢、軀干皮膚彌漫紅斑及丘疹，無瘙癢，求診外院，ANA 1∶100 顆粒型陽性，ENA：抗SSA、抗RO-52+++，抗Rib++，抗dsDNA 陰性，尿常規(guī)：Pro+++，腎功能：Cr 280μmol/L，考慮狼瘡性腎炎可能，予以甲強(qiáng)龍80mg qd 輔以保胃、補(bǔ)鈣、利尿等處理，患者體溫恢復(fù)正常，浮腫好轉(zhuǎn)，全身皮膚未再發(fā)紅，血肌酐下降至200μmol/L。2 周前無誘因出現(xiàn)反復(fù)排血便，每日量100～300ml，無腹痛、嘔吐，無口腔潰瘍、外因潰瘍等，血常規(guī)：Hb由106g/L 降至47g/L，全腹部CT 未見腸壁增厚，胃鏡提示：胃十二指腸復(fù)合性潰瘍（A1），腸鏡提示結(jié)腸多發(fā)潰瘍，考慮白塞病可能，繼續(xù)予以甲強(qiáng)龍抑制免疫輔以輸血、制酸、保護(hù)胃粘膜等處理后患者血便有所控制，Hb 升至82g/L，為進(jìn)一步明確診斷，轉(zhuǎn)診至我院。既往史：高血壓病10年，血壓最高180/106mmHg，規(guī)律服藥（具體不詳）；糖尿病7年，平素規(guī)律服用拜糖平、達(dá)美康，自訴血糖、血壓控制均良好；1年前體檢發(fā)現(xiàn)腎功能不全（具體不詳），未重視，未診治。查體：T 36.4℃，P 80 次/min，R 20次/min，BP 120/76mmHg，神志清楚，貧血面容，軀干及雙下肢皮膚可見散在脫屑，淋巴結(jié)未觸及腫大，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心律齊，未聞及雜音；腹軟，無壓痛、反跳痛，肝脾未觸及腫大，四肢關(guān)節(jié)無腫脹、壓痛，雙下肢輕度凹陷性浮腫。入院后輔助檢查：ANA 1∶100 顆粒型陽性，ENA：抗SSA、抗RO-52+++，Rib++，抗dsDNA 陰性，ANCA、MPO-ANCA、PR3-ANCA 陰性，ACL、β2-GPI 陰性，C3 0.6g/L，C4 0.123g/L，血常規(guī)：中性粒細(xì)胞正常，Hb 91g/L，嗜酸性細(xì)胞正常，急診生化：肌酐177μmol/L，HbA1c 正常，尿常規(guī)：Pro++，糞便常規(guī)：OB 陽性，生化：ALB 24g/L，ALT 60IU/L，凝血全套：D 二聚體1.89μg/ml，余正常，Coombs 試驗(yàn)陰性，ESR 22mm/h，BNP 324pg/ml，胃泌素正常。入院診斷考慮：①結(jié)締組織病分型待定—系統(tǒng)性紅斑狼瘡并狼瘡性腎炎可能性大；②胃腸道多發(fā)潰瘍?cè)虼椋虎厶悄虿。?④高血壓病。繼續(xù)予以甲強(qiáng)龍40mg qd 抑制免疫等處理。患者胃腸道出現(xiàn)多發(fā)潰瘍，首先考慮SLE 所致可能，但SLE 常出現(xiàn)的是腸系膜血管炎，損害腸道為主，少累及胃；另一方面考慮是否為激素相關(guān)，但激素常常損害的是上消化道，該患者胃及腸道均出現(xiàn)多發(fā)潰瘍，且癥狀在繼續(xù)使用激素后改善，不符合；入院后第2 天，詳細(xì)追問病史，患者訴2 個(gè)半月前曾因血尿酸升高于心內(nèi)科門診加用別嘌醇0.1g，tid，1 個(gè)月降尿酸處理，獲此病史后，遂予以查HLA-B*58：01，回報(bào)陽性；結(jié)合此前有發(fā)熱、皮疹及腎功能不全的表現(xiàn)，最終考慮胃腸道多發(fā)潰瘍?yōu)閯e嘌醇所致，治療上，予以告知避免再次使用別嘌醇，建議腎穿進(jìn)一步明確蛋白尿原因，但患者拒絕，繼續(xù)使用激素同時(shí)加用紛樂、驍悉治療后，患者未再出現(xiàn)發(fā)熱、血便、浮腫，血肌酐由177μmol/L 下降至133μmol/L，隨訪3年至今未再出現(xiàn)血便。

2 討論

別嘌醇是抑制黃嘌呤轉(zhuǎn)化成尿酸的藥物，是最常使用的降尿酸藥物；別嘌醇發(fā)生過敏的概率為1‰左右[2]，但隨著全球痛風(fēng)發(fā)病率增高，需要使用降尿酸藥物的患者增多，所以真正發(fā)生過敏的患者例數(shù)并不少[3]；在很多國家，別嘌醇已經(jīng)取代卡馬西平、苯妥英鈉、磺胺類藥物成為治療中毒性表皮松懈癥及Steven-Johnson 綜合征的最主要藥物[4，5]。

別嘌醇所致的藥疹特點(diǎn)有三個(gè)：①潛伏期長，平均為3 周，90%的患者發(fā)生在前9 周[4]，這也是容易被忽視的一個(gè)重要原因；②病程長，本例患者胃腸道多發(fā)潰瘍即是在治療的病程中出現(xiàn)，潛伏時(shí)間相對(duì)較長；在治療過程中我們也考慮到激素相關(guān)的可能性，但激素較常見的是上消化道損害，下消化道較為少見，不符合本例患者的胃腸鏡表現(xiàn)，最后考慮與別嘌醇相關(guān)，在繼續(xù)使用激素后情況逐步好轉(zhuǎn)也不支持與激素相關(guān)；③皮疹重，全身損害嚴(yán)重，若診斷延遲或治療不及時(shí)，死亡率可高達(dá)25%[6]。其發(fā)病機(jī)制為變態(tài)反應(yīng)和蓄積中毒，別嘌醇的代謝產(chǎn)物別嘌二醇與人體核糖核苷酸結(jié)合成別嘌呤核糖核苷酸，作為抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，該抗體與體內(nèi)正常嘌呤、核糖核蛋白或核酸起交叉免疫反應(yīng)；別嘌二醇半衰期為20h，腎功能不全患者半衰期可延長至250h，蓄積到一定程度，即可引起超敏反應(yīng)[7]；HLA-B*58：01 陽性多見于亞洲人，以中國（13.3%～20.4%）、韓國（12.2%）、泰國（8.1%）更多見[1]；HLA-B*58：01 陽性患者發(fā)生過敏的概率為95%，陰性患者不發(fā)生過敏的概率也是95%，但HLA-B*58：01 陽性同時(shí)聯(lián)合腎功能損害可以預(yù)測(cè)發(fā)生 過敏的概率達(dá)到100%[8，9]；2012年ACR 痛風(fēng)治療指南中提出對(duì)于3 期及以上的腎功能不全患者，尤其是中國、泰國及韓國人，應(yīng)該要篩查該基因位點(diǎn)，若陽性，應(yīng)避免使用別嘌醇[2]。

別嘌醇超敏反應(yīng)使用的是Singer 和Wallace 診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，其中包括3 條：①別嘌醇用藥史；②有2種主要癥狀或1 種主要癥狀+1 種次要癥狀；③未應(yīng)用可引起上述癥狀的臨床藥物。主要癥狀：皮疹、肝功能損害、腎功能損害；次要癥狀：發(fā)熱、白細(xì)胞增多、嗜酸性粒細(xì)胞增多。本例患者有皮疹、肝功能損害、發(fā)熱、腎功能損害，符合4 條，且既往有慢性腎功能不全病史，HLA-B*58：01 陽性，考慮別嘌醇超敏反應(yīng)，結(jié)合起病急，經(jīng)激素治療后明顯改善，從一元論的角度出發(fā)，考慮胃腸道多發(fā)潰瘍?yōu)閯e嘌醇超敏反應(yīng)所致；此外患者有抗核抗體陽性，抗核糖體P 蛋白陽性，補(bǔ)體低，尿蛋白陽性，故考慮同時(shí)存在結(jié)締組織病—狼瘡性腎炎可能，建議患者行腎穿檢查，其拒絕，因患者糖尿病病史只有7年，HbA1c正常，糖尿病腎病可能性較小；此外患者尿蛋白+++，量較大，不符合過敏性間質(zhì)性腎炎或高血壓腎病的表現(xiàn)，仍考慮為結(jié)締組織病引起的腎炎，故加用驍悉、紛樂抑制免疫。

搜索國內(nèi)外文獻(xiàn)，并未見到別嘌醇所致的消化道多發(fā)潰瘍的報(bào)道，但Cuong 等[11]曾報(bào)道1 例別嘌醇致使小腸穿孔的病例，推測(cè)其機(jī)制類似于Steven-Johnson 引起口腔、眼粘膜、外生殖器損害，同樣可引起胃腸道粘膜的潰瘍。

別嘌醇在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)及非風(fēng)濕專科使用仍較為普遍，近年來的治療熱點(diǎn)是聯(lián)合巰基嘌呤（硫唑嘌呤、巰嘌呤）作為炎癥性腸病的一線治療，可以最大程度地增加有效成分的產(chǎn)生，減少毒性成分的產(chǎn)生，避免相關(guān)的副作用尤其是肝毒性[12，13]；炎癥性腸病本身就會(huì)有便血的表現(xiàn)，在治療過程中需要注意警惕、鑒別是疾病本身所致還是藥物所致。

總之，別嘌醇過敏診斷，詢問病史至關(guān)重要，可因其他共病伴存、患者遺漏陳述或醫(yī)師遺漏追問而導(dǎo)致漏診；臨床上出現(xiàn)消化道多發(fā)潰瘍出血和/或多器官功能損害，應(yīng)注意與系統(tǒng)性疾病相鑒別。慢性腎功能不全患者應(yīng)避免使用別嘌醇，用藥前務(wù)必檢測(cè)HLA-B*58：01 基因位點(diǎn)評(píng)估用藥風(fēng)險(xiǎn)；另一方面，臨床上出現(xiàn)未明原因難治性的消化道多發(fā)潰瘍應(yīng)注意藥物相關(guān)的可能。