結直腸子宮內膜異位癥惡變的研究進展

李寧寧 趙林

子宮內膜異位癥為女性中較常見的子宮內膜增殖性病變，其在育齡期的發病率約為4%～17%。子宮內膜異位癥主要表現為子宮內膜樣組織出現在子宮以外的其他部位，最常受累的部位有卵巢、輸卵管、Douglas腔、宮頸；生殖器官外的受累部位常見于胃腸道、膀胱、肺、中樞神經系統、皮膚等［1］。目前認為，卵巢子宮內膜異位癥較卵巢外病變常見；發生于腸道的子宮內膜異位癥罕見，其中，好發部位最常見于乙狀結腸及直腸［2-3］。1925年，Sampson首次報道了子宮內膜異位癥惡變（endometriosis-associated malignancies，EAM）的存在?，F就近年來關于EAM，尤其是發生于腸道的EAM的病因學及臨床研究的進展進行綜述分析。

一、EAM的病因

EAM發生發展的機制未明，迄今為止，有多個關于EAM起源的研究理論。

（一）不典型子宮內膜異位癥假說

1988年，不典型子宮內膜異位癥與卵巢癌的關系首次被報道［4］。有研究認為，不典型子宮內膜異位癥可能是子宮內膜組織發生惡變的第一步；其病理特征為細胞的異型性。研究發現，卵巢的不典型子宮內膜異位癥會受到嚴重的子宮內膜炎癥的影響［5］。此外，輕度的不典型子宮內膜異位的組織中經?？梢娭囟鹊纳掀ぜ毎麆兠摵驮偕?，這提示其有進展為惡性病變的可能［6］。同時，子宮內膜異位與腫瘤常同時存在，80%的子宮內膜異位相關性卵巢癌發生在不典型子宮內膜異位癥當中，因此不典型子宮內膜異位癥有向惡性轉化的傾向，目前被認為是一種癌前病變［7-8］。

（二）雌激素對EAM發生的影響

有研究認為，雌激素受體在子宮內膜組織惡變的發生及發展過程中起到一定的作用。卵巢上皮內存在雌激素受體，在免疫功能異常的條件下，經過雌激素的持續刺激，可能形成一個正反饋循環，使異位的內膜組織的生長和侵襲能力增強并促進其發生癌變，促使了卵巢癌的發生。動物實驗顯示，長期的雌激素暴露可使子宮內膜異位的種植病灶數目明顯增加。Zanetta等［9］的研究結果證實，高雌激素水平的刺激對子宮內膜惡變的發生有促進作用。

（三）微環境及基因突變對EAM的作用

多項研究結果提示，子宮內膜異位癥與子宮內膜異位癥相關卵巢癌的微環境存在相似的介質和細胞因子，微環境的影響及基因突變的累積促使了內膜組織發生惡變。存在于微環境中的細胞因子包括腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、轉化生長因子 -β（transforming growth factor-β，TGF-β）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、白細胞介素 -1（IL-1）和IL-6等。由于子宮內膜異位癥誘發明顯的炎癥反應及免疫功能失調，炎癥因子TNF-α、IL-1和IL-6表達增加，淋巴細胞及巨噬細胞被激活，釋放更多的TNF-α、VEGF等，促進基質細胞和子宮內膜細胞的增生，誘發其發生惡變。因此，免疫機制的受損，在EAM的發病機制中，可能起到一定的作用。

基因與氧化應激之間的相互作用對卵巢的子宮內膜異位癥癌變至關重要［10-12］，有研究檢測了EAM患者的腫瘤病灶周圍情況，發現其氧化應激反應活躍，對蛋白質及DNA造成了一定的破壞，致使組織細胞出現代償性分裂及增生，促進了腫瘤的發生。卵巢的子宮內膜異位癥所致的周期性出血可能導致鐵誘導的氧化應激，從而導致基因突變［13］。多種腫瘤相關的體細胞突變也顯示出基因突變的特征。發生于卵巢的EAM中有60%可檢測到基因CTNNB1突變［14］；ARID1A和PIK3CA突變常發生于卵巢透明細胞癌當中［14-16］。近期的研究證實，抑癌基因PTEN、TP53的突變參與了EAM的發生［17-20］。

有多項不同的研究已經發現，免疫炎癥、組織學、微環境及基因學等多種因素均在EAM的發生發展過程中起到重要的作用［8］。將來的研究將關注不同的致病因素與異位的子宮內膜組織之間的相互作用等方面。

二、EAM的流行病學

EAM較為罕見，迄今為止，文獻中報道的卵巢EAM約150例，卵巢外病變約45例，卵巢外病變中，常見的病變部位為盆腔腹膜和結直腸［21-23］，此外，腹壁、臍周、胸膜等部位也有發生［24］。在所有EAM中，發生于腸道的EAM幾率為3.8%～37.0%，大多發生于腸道子宮內膜異位的基礎上，最常見的部位依次為乙狀結腸、直腸、回腸、闌尾及空腸［25］。研究提示，80%的卵巢外EAM發生于直腸或乙狀結腸，且2/3的病變病理類型為腺癌，10%病理為子宮內膜樣間質肉瘤及腺肉瘤，5%為Müller′s混合瘤。病變受累的部位主要為固有肌層、漿膜下層或腸系膜。與原位的子宮內膜生物學行為相同，異位的子宮內膜組織也會發生不典型增生、上皮及基質成分癌變。這也是EAM發生的病理生理基礎。

目前公認的EAM的高危因素為高水平的雌激素刺激，尤其對于長期應用雌激素替代治療的患者，其異位的子宮內膜發生惡變幾率增高；此外，子宮內膜異位癥采用達那唑治療會使雄激素水平增高，增加了惡變的危險性［26］。一項前瞻性隊列研究發現，子宮腺肌癥的直徑和絕經后狀態為卵巢EAM的獨立預后因素［27］，子宮腺肌癥的直徑大于9 cm，卵巢EAM風險提高。此外，有文獻報道：較長的病程［28］、月經初潮早、絕經晚［29］、二惡英（TCDD）環境污染［30］等均為EAM發生的高危因素，但仍需進一步驗證。

目前雖然已有很多關于EAM的流行病學研究、病例報道及綜述，但仍然缺乏樣本量較大的EAM人群的流行病學調查。一項由子宮內膜異位癥研究機構及婦產科腫瘤學會（AGO）發起的大規模的關于EAM的回顧性研究正在進行中，期待其研究結果。

三、臨床診斷及治療

（一）診斷與鑒別診斷

EAM的臨床表現通常為下腹疼痛、盆腔包塊、陰道流血、便血、血尿及排便習慣改變等。

EAM所致的腺癌經常和原發性腸道腺癌難以鑒別，這對臨床及病理科醫師都是一項挑戰。目前認為，仍有一些標志性臨床及病理特征可協助進行鑒別診斷。雖然EAM的臨床癥狀并不特異，但從兩種病變發生及發展的特點區分，原發腸道腺癌以黏膜受累起病，逐漸向漿膜面侵襲；相反，EAM經常累及腸壁漿膜面，內鏡下黏膜病變輕微或不存在。影像學檢查亦對鑒別診斷有一定幫助，主要在判斷是否同時存在子宮內膜異位癥、病變侵犯特點是否符合等方面有鑒別意義，但仍難以確定最終的診斷。臨床早期診斷EAM是很重要的，臨床上有以下情況應高度警惕EAM發生：有子宮內膜異位癥病史的患者，特別是絕經后的女性，發現外周血CA12-5增高或盆腔包塊者；尤其是既往接受過子宮切除術或雙側輸卵管卵巢切除術的腹部包塊患者。

病理及免疫組化檢查對確診至關重要。組織學診斷可依據Sampson提出的EAM診斷標準［31］：（1）在同一器官中，癌組織與異位的子宮內膜組織同時存在；（2）除外原發于其他臟器的惡性腫瘤的轉移性病變；（3）子宮內膜基質和周圍的特征性子宮內膜腺體均存在；（4）組織學可見良性的異位子宮內膜組織向惡性漸進性移行轉化的表現。理論上講，不考慮EAM發生部位的因素，在異位的子宮內膜中發生惡變的組織學類型，也應存在于一般子宮內膜異位癥的病灶之中，文獻報道的病理類型有腺癌、腺棘皮瘤、子宮內膜樣癌、透明細胞癌等。流行病學數據統計顯示，子宮內膜樣癌和透明細胞癌最常見，少見子宮內膜間質肉瘤及腺肉瘤等交界性腫瘤［32］。卵巢外EAM中約80%為子宮內膜樣癌，其典型表現為含有清亮內容物的管狀腺體、腫瘤細胞缺乏胞內黏液、細胞的多糖復合物阿爾新藍染色陽性等［33-34］。

子宮內膜腺體大多表達CK7、ER，而間質常表達CD10、ER。腸道腺體大多表達CDX2和CK20，而CK7、ER、CD10大多為陰性，可作為鑒別的要點。CDX2被公認為是腸道上皮組織表達的敏感性和特異性均較高的免疫組化標記物［35］。研究認為，CDX2的異常高表達與胃腸道惡性腫瘤的發生相關。2003年后發表的大部分研究提示，CDX2免疫組化表達在大部分直腸腺癌中顯示陽性，而在前列腺癌、卵巢漿液性腺癌、宮頸癌等組織中為陰性［36］。CK7和CK20為低分子量角蛋白，大多分布于上皮內，并與腫瘤相關。在原發腸道腺癌中，75%～95%為CK7陰性、CK20陽性；然而80%～100%的子宮內膜樣腺癌表達方式為CK7陽性、CK20陰性［37］。因此，雖然組織學上對子宮內膜樣腺癌及腸道腺癌較難區分，但對CK7和CK20進行免疫組化染色可很好地協助鑒別。有研究提示，PAX8在甲狀腺及腎臟腫瘤的發展過程中對細胞的生存和凋亡起到調節作用［38］，此外，在卵巢腫瘤及子宮內膜異位癥相關性卵巢癌中表達水平增高［39］。臨床上，目前多應用PAX8作為初步判斷泌尿生殖系統腫瘤的標記物。

（二）治療策略

由于EAM罕見，目前無統一的標準治療方案。

1.手術治療：當確診異位子宮內膜惡變時，若可行，首先建議選擇根治性手術治療，切除所有惡性病變。手術方式可按原發腸癌術式進行。部分文獻認為，除腸道手術外，根據情況可選擇子宮切除術、雙側附件切除術或腹盆腔腫物切除術等。Modesitt等［40］通過對21例EAM患者的研究認為，手術應以根治為目的，除保證肉眼無殘余病變外，還應聯合盆腔及腹主動脈旁淋巴結清掃、網膜切除術、腹膜活檢術等。在Heaps等［41］的11例EAM病變局限于盆腔的患者的隊列研究中，8例患者接受了手術治療。Fishman等［42］的研究中，所有患者最初均接受了手術治療，術后分別接受了放療（n=1）及化療（n=6）。對于腫瘤復發的患者，接受再次手術仍可獲益，Irvin等［43］報道了2例肺轉移的患者在病情進展后接受了肺轉移灶切除術，隨訪6年仍存活。

2.化學治療：化療的有效性及藥物選擇在EAM中仍無確定結論。由于EAM大部分為低級別病變，化療的有效率在EAOC患者中仍有爭議［41］。但Davis等［44］的研究發現，EAOC患者與乳頭狀漿液性癌比較，化療的反應率相似。由于缺乏數據支持EAOC術后治療是否應參考卵巢癌的標準方案［45］，目前認為，術后輔助化療可考慮應用在卵巢外EAM患者中，方案可選擇紫杉醇聯合卡鉑方案（TC）［40］。有個例報道，1例腹股溝子宮內膜樣癌患者術后采用6周期TC方案化療，序貫以亮丙瑞林治療［46］；1例陰道腺肉瘤患者接受6周期TC化療［47］，耐受性及療效均良好。除TC方案外，婦產科腫瘤協作組亦建議可選擇異環磷酰胺聯合多柔比星的方案［48］。對于轉移性卵巢外EAM，目前推薦靜脈與腹腔內化療聯合應用，方案可耐受，治療反應率良好，毒性小且劑量調整方便。對于發生于腸道的EAM，雖然目前研究數據有限，仍可參考EAOC的研究數據及卵巢外EAM的多例個案研究的治療推薦，即采用基于婦科腫瘤的術后輔助化療或姑息治療方案，進行個體化治療。

3.放射治療：1990年Heaps首次報道局限于盆腔的EAM可考慮放射治療，但近年來關于放療在EAM中應用的數據有限［41］。由于EAM復發率較高，放療應用的目的是控制局部復發。已有研究證實，新輔助和輔助盆腔放化療在進展期疾病中的應用療效及耐受性均可接受。事實上，治療策略的選擇應基于惡性腫瘤的侵襲性行為。在卵巢外EAM的患者中，特別是直腸和陰道直腸隔病變，局部容易復發，手術聯合術后放療是較合理的選擇［24，41，49］。至今，大部分學者認為，卵巢外EAM若為局限于盆腔的病變，可從輔助盆腔放療中獲益［49］。Judson等［47］報道了1例陰道腺肉瘤患者在接受手術、化療、他莫西芬治療1年后盆腔復發，接受了外照射加近距離照射，總劑量為74.5 Gy的放療，DFS時間達3年。

4.激素治療：高劑量的孕激素治療常被用于孕激素受體陽性的惡性病變如子宮內膜癌，有學者認為卵巢EAM與雌激素密切相關。Heaps等［41］建議，對異位子宮內膜癌變的患者，在手術切除后可應用孕激素治療。Judson等［47］亦在一例卵巢外EAM患者手術及輔助治療后，給予他莫昔芬20 mg/d口服抗雌激素治療。近年來，促性腺激素釋放激素激動劑的治療價值也受到關注［46］。

四、預后

在Ptersen報道的三例發生于大腸的EAM的患者中，生存期從18個月至28個月不等，即使存在淋巴結轉移的患者，其無復發生存時間也可達18個月［50］。其他文獻的個例報道中，腸道EAM的總生存時間從7個月至7年不等。

EAM為罕見疾病，目前關于其病因的研究較多，觀點不盡一致，仍需要進一步深入的探索，以期未來的研究能逐漸關注于基因學變化、雌激素暴露情況及免疫微環境等因素之間的相互作用及潛在機理。盡管腸道的EAM比較少見，仍需要臨床早期診斷，早治療，爭取獲得較好的療效。在臨床疑診的患者中，消化內鏡及影像學檢查可為臨床診斷提供一定依據，同時結合病理及免疫組化表現確診。目前，治療并無一致的結論，手術、化療、放療、激素治療可根據腫瘤的具體情況選擇，進行個體化治療，亦希望在未來有在該類疾病中應用靶向治療或免疫治療的研究前景。