中日韓中低位直腸癌術前放化療的理念與策略

申占龍 葉穎江 王錫山

2018年10月28日，于石家莊舉辦了第十五屆全國大腸癌會議青委會學術會議，來自中日韓三國的中青年專家對“術前放化療在直腸癌治療中的理念與策略”這一專題進行了研討。本次會議由中國抗癌協會大腸癌專業委員會主任委員顧晉教授、青委會主任委員王錫山教授、東道主河北省第四醫院王貴英教授和北京大學人民醫院葉穎江教授擔任點評導師，會上來自中國復旦大學附屬腫瘤醫院的朱驥教授、日本靜岡癌癥中心的Akio Shiomi教授、韓國首爾圣母醫院的Yoon Suk Lee教授做了精彩的引導性發言，對在其本國內直腸癌治療中術前放化療的應用現狀、研究進展等做了系統的介紹和進行熱烈討論，本文結合會議的討論要點和文獻證據對中日韓三個國家在直腸癌術前放化療的理念與策略進行闡述。

一、中低位直腸癌術前放化療的現狀

2017年我國由國家衛生計生委醫政醫管局、中華醫學會腫瘤學分會共同主編的《中國結直腸癌診療規范》中推薦，術前放化療適用于距肛門＜12 cm的直腸癌，對于T3和（或）N＋的可切除直腸癌患者，推薦術前放化療；T4或局部晚期不可切除直腸癌患者，必須行術前放化療，治療后需多學科討論是否行手術［1］，與美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦類似［2］。隨后，2018年中國抗癌協會臨床腫瘤學協作專業委員會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）結直腸癌指南，對直腸癌推薦在MRI指導下進行分層治療，并指出術前同步放化療＋手術＋輔助治療策略是中低位局部晚期直腸癌（Ⅱ期、Ⅲ期）的標準治療策略［3］。但目前在我國，直腸癌術前放化療的開展仍受當影像科診斷水平、當地MDT開展成熟度、患者經濟原因等影響，并未能完全遵循指南進行術前放化療，即使在大型三甲醫院，遵循指南進行術前放化療的患者比例也不高。據中國胃腸腫瘤外科聯盟數據報告（2014～2016）顯示：Ⅱ～Ⅲ期直腸癌術前放化療患者在所有局部進展期直腸癌患者中占22.26%。

韓國結直腸癌臨床實踐指南則規定，臨床分期Ⅱ期（cT3N0M0）或Ⅲ期（TanyN＋M0）的患者，需接受術前放化療［4］，與《中國結直腸癌診療規范》和NCCN指南的推薦相似。在多項國際指南證據的支持下，韓國針對直腸癌患者術前放化療開展的很積極，主要源于韓國政府政策要求嚴格按照指南進行臨床診療，并作為醫院的考核指標之一。2018 年《Cancer Res Treat》發表了一項基于 2005～2016年韓國國際數據庫的分析結果，共囊括韓國83家中心、16 827名患者，統計顯示術前治療的開展率從2005年的40.6%激增到2016年驚人的84.2%［5］。

然而在日本，絕大多數日本醫生對可切除的中低位直腸癌并不積極推薦術前放化療，日本《大腸癌治療指南（2016年版）》推薦，對于腹膜返折下局部進展期直腸癌的標準治療方式為全直腸系膜切除術＋側方淋巴結清掃術（lateral lymph node dissection，LLND）［6］。側方淋巴結在 20世紀70年代開始開展，其手術范圍較大、對排尿、性功能影響較大。然而，在1995年，Moriya等［7］提出基于腫瘤范圍保留全部或部分神經叢的淋巴結清掃方式，其報道的直腸癌局部復發率為2.7%，且功能學結果顯著改善。Akiyoshi等總結了日本全國1978～1988年行側方淋巴結清掃與未行側方淋巴結清掃患者的資料發現，髂內淋巴結轉移患者預后與N2a的患者類似，閉孔或髂外、髂總動脈周圍等淋巴結轉移的患者預后與N2b的患者類似，均明顯優于發生遠處轉移的患者［8］。日本多中心JCOG0212試驗結果表明，預防性側方淋巴結清掃能顯著降低局部復發率（7.4% vs. 12.6%），特別在降低側方型局部復發方面優勢更為明顯（1.1%vs. 6.5%）［9-10］。日本靜岡癌癥中心，其術前放化療開展率僅占5%，大部分局部進展期的患者均進行TME＋LLND術，術前治療的指征為：腹膜返折以下直腸癌患者為增加保肛幾率，或術者認為直接手術無法達到R0切除［11］。

二、術前放化療在中低位直腸癌治療中的價值

（一）何時采用術前治療

在韓國，高達80%的術前治療的比例是由政府政策導致的，然后越來越多的韓國外科醫生認為，外科醫生應選擇性采用術前放化療，對于外科評估可完整切除的直腸腫瘤，術前治療的作用有待商榷。發表在《Medicine》上的關于局部進展期高位直腸癌單純手術長期預后隨訪的研究中發現，針對Ⅱ、Ⅲ期距肛緣超過8 cm～9 cm的直腸癌患者，常規應用術前放化療屬于過度治療［12］；更加個體化地針對系統控制來提高生存期的治療方案更應被選擇。而發表在《Annals of Coloproctology》上的一項韓國多中心回顧性研究則分析了對于術前未行術前治療的直腸癌患者，術后輔助治療類型和預后影響因素，如男性、低危腫瘤、CRM陽性等［13］。綜上，韓國Lee教授認為選擇性和個體化的直腸癌術前放化療方案才能令更多的患者獲益。

（二）如何優化術前治療的效果

在我國，目前標準的術前放化療模式是，針對T3-4/N＋，距肛緣小于10 cm的直腸腺癌，行術前長程放化療（放療 45～50.4 Gy/25～28 Fx，同期氟尿嘧啶單藥，放化療后6～8周手術）或術前短程放療（25 Gy/5 Fx，放療后1周內手術），但因現有術前放化療模式具有局限性，放化療過程中遠處轉移的發生、緩解率低等問題，需要在現有標準的治療模式的基礎上優化術前治療的效果。增加術前治療的效果主要可從以下幾個方面入手：（1）增加放療劑量；（2）增加同期化療強度；（3）加入誘導化療；（4）延長放療后等待間隔，加入間隔期化療；（5）短程放療延期手術［14-20］。對于增加同期化療強度，可由氟尿嘧啶單藥轉為術前放療同時進行以氟尿嘧啶為基礎的兩藥聯合化療，包括加入奧沙利鉑、伊立替康、靶向藥等。奧沙利鉑現有的臨床試驗結果最多，我國中山六院鄧艷紅教授領銜的FOWARC研究發現，放療聯合FOLFOX6可獲得研究組中最高的pCR率［21］，達68%，德國CAO/ARO/AIO-04研究也支持加入奧沙利鉑可增加pCR率［22］。但另外4個國外的III期臨床研究（STAR-01、ACCORD 12/0405、NSABP R-04、PETACC-6）均未發現加入奧沙利鉑可顯著提高pCR率，且奧沙利鉑的加入可導致毒性反應明顯增加，3年DFS、OS無顯著提高［23-25］。對于誘導化療，西班牙的Ⅱ期臨床研究GCR3的結果顯示，4周期CAPOX方案前移至放化療前，可降低放化療過程中的毒副作用并且提高患者依從性，然而對于pCR或長期預后無顯著影響［26］。

對于放療療程的選擇，傳統上認為短程放療可以達到良好的局部控制、治療方案更加簡單易行、更少的近期毒性，而長程放療在降期、提高括約肌保護和遠期毒性的降低方面則更有優勢，既往研究表明無論局部復發率、DFS或者OS，短程放療對比長程化放療并無統計學差別［27-28］。2013年在《Int J Radiation Oncol Biol Phys》上發表的一項關于短程放化療聯合延期手術的Ⅱ期研究認為，與長程放化療相比，短程放化療聯合手術在病理緩解上更加不理想，且并未達到降低毒副反應的作用［29］。而韓國圣瑪麗醫院牽頭的TwoArc研究則得到了相反的結論，他們認為與傳統的CRT相比，2周短程放療方案聯合口服卡培他濱治療，對于III、IV期直腸癌患者可以達到顯著的降低分期、括約肌保護、減少遠期并發癥的效果［20］。因此，直腸癌術前放療的時程選擇仍需更多的研究。

（三）術前治療是否需聯合側方淋巴結清掃

本次會議中，來自日本的Akio教授認為，術前放化療可降低局部復發率，但不能替代LLND在直腸癌治療中的作用。Kim等［30］研究表明，術前放化療聯合TME手術后腫瘤復發形式多為盆腔局部復發，其中側方型復發占82.7%。2014年Akiyoshi等［31］研究發現，以7 mm作為判斷側方淋巴結轉移的界值，進行選擇性側方淋巴結清掃，術前放化療后側方淋巴結轉移的發生率依然達到66%；2017年Ishihara等［32］以 8 mm 作為判斷側方淋巴結轉移的界值，進行選擇性側方淋巴結清掃，術前放化療后側方淋巴結轉移的發生率達到58.1%。上述兩項研究中側方淋巴結清掃能夠有效降低腫瘤的局部復發率，其側方型復發為0%。以上結果提示在接受術前治療后對側方淋巴結腫大患者施行選擇性LLND為進一步降低局部復發的另一項手段。針對術前治療后的選擇性LLND，我國四川華西醫院王自強教授牽頭的一項多中心、前瞻性、三期隨機臨床研究（NCT02614157）于2015年開始開展，此研究擬納入512例局部進展期直腸癌同時術前治療前有側方淋巴結增大的患者，患者隨機分配至TME組、TME＋LLND組，患者術前均接受術前治療，主要研究終點為3年局部復發率及3年DFS，次要研究終點為3年OS、1年性功能、排尿功能，以及圍術期并發癥［33］。我們關注此研究的結果，以期證實選擇性LLND在術前治療后直腸癌治療中的作用。

綜上所述，對于局部進展期直腸癌，中日韓三國對于術前放化療在直腸癌治療中的意義尚存一定爭議，但是術前放化療對直腸癌的治療作用是大家認可的。局部進展期直腸癌的診治需要多學科的配合，無論是采取術前放化療還是側方淋巴結清掃，都有賴于影像學的精準評估。術前放化療方案的優化方案以及術前放化療聯合側方淋巴結清掃的價值，還有待進一步研究的證實。直腸癌術前放化療的個體化選擇仍是亞洲結直腸外科醫師需要共同努力的方向。