人工智能技術在結直腸癌中的應用與展望

吳 涵 余志龍 黃 陳

隨著計算機科技的不斷發展，人工智能（artif i cial intelligence，AI）的發展迎來了又一個春天。在科技飛速發展的現代，人們對AI有了全新的期待。以往，繁重的科學和工程計算主要由人腦來完成，如今計算機已經能更快更準確地完成，因而人們已不再把這些極復雜的計算當做需要人類的智能才能完成的任務。現今的AI更注重解決具體問題。隨著AI神經網絡的提出和發展，AI正在不斷向“能完成所有人類能完成的事情”的理想化方向發展，尤其是在二十一世紀初，AI在醫療診斷方面被更加廣泛地應用，其中一個重要分支就是AI在癌癥的診斷、治療和預后評估中的應用。本文將綜述AI在結直腸癌診治中的應用現狀及其應用前景。

一、醫學AI及結直腸癌介紹

（一）醫學AI

AI，有時被稱為機器智能，即機器所展示的智能。在計算機科學中，AI研究被定義為：任何能夠感知環境并采取行動，以成功實現其目標的設備［1］。

AI的起源可以追溯到文藝復興時期。在那個時代，列奧納多·達芬奇對人體解剖學進行了詳細的研究，以設計人形機器人。他繪制的人形機器人草圖在20世紀50年代被重新發現。達芬奇所繪制的機器人是一個騎士機器人，能夠站立，坐下，揮動手臂，移動頭部和下巴；它由滑輪和電纜實現操作［2］。達芬奇的草圖筆記為后人研究機器人提供了靈感，由美國公司Intuitive Surgical制造的手術系統——著名高級外科手術機器人平臺達芬奇（Da Vinci），其命名就是為了紀念達芬奇做出的創造性貢獻。

醫學AI主要有兩種分支，虛擬分支和物理分支［3］。虛擬分支的發展有賴于當今計算機能力的不斷提升和統計學的發展，使得機器能夠開始“學習”，通過不斷學習和從數據中累積經驗，機器的任務處理能力大大加強。通過機器的算法學習和知識管理，AI已經得到提升，其在影像學和病理診斷、疾病管理、藥物研發中逐漸被應用［4-5］，并推動遺傳學和分子醫學的發展。Theof i latos等［6］的研究結果向我們證實了這一點，其研究中AI通過蛋白質相互作用算法，發現了新的治療方法，這或許將成為分子醫學發展的新方向。同時，AI在電子病歷管理［7］、心理治療［8］等方面也扮演越來越重要的角色。

AI在醫學中還具有護理的發展分支，其方向體現在醫療設備的發展中，例如越來越復雜的機器人參與提供患者護理（護理機器人）。有學者認為，護理機器人最為理想的方式是讓機器人擁有幫助患者的能力，例如一個能為認知能力下降或行動能力受限的老年人提供幫助的機器人伴侶［9］。在機器人的幫助性方面，最令人印象深刻的例子就是機器人能與自閉癥兒童交流并教導自閉兒童。在輔助機器人的研究中，日本的護理機器人走在了世界前列。然而，在許多能受益于機器人的實踐中，我們必須將道德問題放在第一位，提出解決方法，然后才能在當今的醫療環境中適當使用AI機器人。除道德問題外，醫療保健問題的另一主要挑戰，就是我們需要明確機器人系統如何對健康指標進行標準化的比較和評估，以及定制心理和身體狀況、副作用和治療結果的衡量標準［10］。

另外，機器人在外科手術中將越來越多地被用于輔助外科醫生，甚至是獨立完成一些操作［11］。達芬奇高級外科手術平臺于2000年獲得美國食品和藥品監督管理局（FDA）批準投入使用，目前全世界運營的單位數量已超過5 000個。外科醫生可在控制臺上操作達芬奇手術系統，實現復雜手術的微創化。該系統通常用于泌尿外科手術和婦科手術，也可以用于胰腺外科、胃腸外科、心胸外科手術。近年來，名為智能組織吻合機器人（smart tissue anatomosis robot，STAR）的新型機器人問世，又將機器人自主實施手術這一愿景更進一步拉向了現實。STAR是將縫合工具、機械手臂、力傳感器和攝像頭在硬件和軟件上均實現整合的機器人系統，該機器人具有縫合軟組織的能力，機器人工作時醫生只需要在一旁監控即可。研究者將其與外科醫生操作Da Vinci外科手術系統做了對比，結果證明STAR在平面上縫合的效率平均比使用達芬奇手術系統的外科醫生快5倍，比使用手動腹腔鏡工具的外科醫生快9倍，比使用手動Endo360°的外科醫生快4倍。實驗還證明，STAR縫合的針腳外科醫生更準確，更一致［12］。但在面對真正的手術縫合時，該機器人又暴露出了它的局限之處，人體結構復雜，機器人需要花大量時間處理吻合口的信息，這在爭分奪秒的手術中顯然是無利的。因此，對該機器人的圖像識別和處理能力進行提升，是完善和發展機器人自主縫合的正確方向。

（二）結直腸癌

結直腸癌（colorectal cancer，CRC），也稱為大腸癌，它是在結腸或直腸（大腸的一部分）發生的癌癥，可侵入或擴散到身體其他部位。臨床上患者表現主要為大便帶血、大便性狀改變、排便習慣變化，晚期可以出現腸梗阻、腹部腫塊和惡病質等。

大多數結腸直腸癌是由于年老和不良生活方式等因素造成的，只有少數結直腸癌屬于潛在的遺傳因素致病。主要的風險因素包括飲食、肥胖、吸煙和缺乏身體活動。飲食上的風險因素包括食用紅肉、加工肉以及飲酒。另一個危險因素是炎性腸病，包括克羅恩病、潰瘍性結腸炎和血吸蟲腸病。

結直腸癌通常以良性腫瘤開始，最初大多以息肉的形式出現，隨著時間的推移會發展成為癌。全球每年有超過100萬人死于結直腸癌。結直腸癌的預后與個體病程發展程度相關，總的來說預后較差。在歐洲，結直腸癌的存活率低于60%，在發達國家，約1/3的人死于此疾病［13］。在美國，結直腸癌已經成為美國男性繼前列腺癌、肺癌之后第三大癌癥，同時也是美國女性繼乳腺癌和肺癌之后的第三大癌癥［14］。根據2018年2月中國國家癌癥中心發布的數據，大腸癌已經成為了中國女性第三大癌癥（繼乳腺癌、肺癌之后），男性第四大癌癥（繼肺癌、胃癌、肝癌之后），其發病呈上升趨勢。

依據2017年我國發布的《中國結直腸癌診療規范》，結直腸癌的診斷有賴于體格檢查、實驗室檢查和影像學檢查，金標準為腸鏡檢查和病理活檢。體格檢查中，對疑似結直腸癌的患者，直腸指檢主要能發現直腸中、下部的病變。實驗室檢查主要是針對癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）的檢查，對懷疑肝轉移的患者追加甲胎蛋白（AFP）的檢測；對懷疑腹膜、卵巢轉移的患者，建議檢測CA12-5。可以看出針對結直腸癌的實驗室檢查的特異性較弱，無法為診斷提供確切肯定的依據。因此在結直腸癌的診斷中，最常用的是腸鏡和影像學的方法。

二、AI在結直腸癌中的應用

結直腸癌的高致死率和較差的預后使得該疾病給社會經濟和人民健康帶來了巨大的威脅。針對結直腸癌，早期的診斷、治療和患者預后的判斷一直是臨床工作的重點。

AI在結直腸癌診療領域的應用尚且缺乏系統的研究，但隨著AI不斷的發展和越來越多地運用于醫學領域，其在結直腸腫瘤的診治中已嶄露頭角。

（一）AI與結直腸腫瘤的診斷

結直腸腫瘤的診斷可分為定性診斷和分期診斷兩個部分。定性診斷是指通過全結腸鏡檢查和病理活檢來確定是否存在結直腸腫瘤。在結腸鏡方面，AI已經作為息肉檢測的輔助手段得到嘗試性的應用。Masashi Misawa的團隊開發的一套計算機輔助診斷（CAD）系統，其使用具有權威的專家對結腸鏡的診斷資料作為學習樣本，讓CAD進行學習［15］，該系統在基于其學習成果上的分析結果中，其敏感性，特異性和準確性分別為90.0%，63.3%和76.5%。研究者認為，該項技術有望彌補不同水平醫師之間診斷質量的差距。

CAD同樣運用在結直腸癌的分期診斷中，常用CT等影像學技術來進行結直腸癌的分期診斷。計算機斷層掃描成像（CTC）是結直腸癌評估的重要手段，在結直腸癌的定性診斷和分期診斷中都具有重要意義。CTC技術涉及大量的圖像數據的整合和處理，大大增加了工作量。為此研究者們開發了許多高級軟件用于輔助信息處理，其中之一是結腸虛擬鏡（virtual colonoscopy），該軟件使得結腸鏡檢查和根據CTC重構的虛擬結腸同時可視化［16］。另一種就是CAD，在對該系統的一項測試中，選用了 CADENS 和 Philips Intellispace Portal兩套系統作比較，為了避免可能存在的商業偏見，兩系統被隨機分配標題為CAD1和CAD2，CAD1的靈敏度為89.8%，陽性檢出率為17.6%；CAD2的靈敏度為75.5%，陽性檢出率為44.0%［17］，說明該技術在現階段依然不夠成熟，尚且不能很好地達到所需求的靈敏度和準確性，也難以在靈敏度和陽性檢出率兩者之間采取最合適的折中。

除了運用于影像學方面外，研究者們還開發了一款能通過患者病史信息進行綜合分析以預測早期結直腸癌的AI機器，該機器通過對性別、年齡、全細胞計數的綜合分析而得出結論，研究者希望通過這項技術的不斷成熟，使得被該系統診斷為結直腸癌的“患者”能夠及時接受腸鏡檢查［18］。隨著其系統的不斷改進和經驗的不斷豐富，這些技術有望作為結直腸癌診斷的重要參考指標。

（二）AI與結直腸癌的治療

任何一種結直腸癌治療方法的療效均存在個體差異，在臨床上，除了根據患者個體對治療的耐受程度外，還應根據癌癥分期來確定治療方案。在T1分期的結直腸癌的治療中，都需要手術切除病變并進行淋巴結清掃。然而，只有10%的人出現淋巴結轉移。為了避免不必要的手術，Ichimasa等［19］開發了Su1643AI，用于預測結直腸癌是否存在淋巴結轉移。研究者首先是從數據庫的每個病例中提取總共19個臨床病理特征，即患者的性別、年齡、腫瘤位置、腫瘤大小、侵襲深度、淋巴血管侵犯、腫瘤出芽等，然后通過算法進行分析，并將是否存在淋巴結轉移輸出為正或負的向量。后選用的600名隨機患者作為其AI系統的學習數據來源，用剩余的100名患者進行驗證。結果表明基于AI的算法準確率為92.0%。然而Ichimasa等人近來又進一步研發了新的預測AI：Mo1724，其報道中，該系統的所有型號檢測靈敏度均為100%，該系統不僅有效減少了不必要手術的進行，也保證了不放過任何淋巴結轉移陽性的患者，這說明該AI系統對于判斷T1 CRC患者結直腸切除術后是否有必要進行淋巴結清掃具有良好的指導作用。

除了手術切除，化療也是治療癌癥的重要手段。Sylvain Martel教授為首的科研團隊研制出了一款能定向給癌細胞組織靶向投遞藥物的納米機器人，該機器人通過感應低氧濃度，在癌細胞活躍增生而產生的“缺氧區”投遞藥物，達到更加精確地打擊癌腫瘤的效果［20］。近來，又有科研團隊研發了一款DNA納米機器人，這款機器人則是通過在癌組織部位釋放促凝血物質，使得癌組織供血中斷，達到殺死癌腫瘤的目的［21］。此類機器人最大的進步在于顯著提高了化療藥物的靶向性，減輕了化療藥物的對人體正常組織的殺傷作用。

個體化和精準化是目前腫瘤研究的重要方向，最近美國國際商業機器公司（International Business Machines Corporation，IBM）聯合國際頂尖的腫瘤治療中心紀念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC） 開 發 的Watson for Oncology 系統（以下簡稱 WFO）就是一款用于輔助腫瘤的精準治療的AI系統。WFO是通過對大量病例及專家診斷的資料進行分析并學習，最終能夠對不同癌癥病例提出相應治療建議（包括“推薦”“供考慮”“不推薦”三類）。WFO目前已用于結直腸癌、乳腺癌、胃癌等8種腫瘤的治療決策中。醫生只需輸入患者的一般情況、基礎疾病、手術、病理學、治療過程、復發轉移等信息，WFO就能通過一系列數據庫的的篩選，列出最符合當前條件的數個治療方案，并按照優先級別推薦給臨床醫生，同時注明各方案的循證支持和指南來源。可以說，WFO系統身上既具備MSKCC百年的癌癥診療經驗，又通過互聯網，查找來源于世界科研前沿的治療藥物和治療方案。同時，有研究表明WFO給出的治療方案，其水準與MSKCC保持90%以上的一致性［22］。如今，上海多家三甲醫院已將WFO應用于結直腸癌的多學科討論，數據顯示WFO和人類專家方案的一致率高達90%以上，可以為患者制定詳盡的個體化、精準化診療方案。

（三）AI與結直腸癌預后的預測

早期結直腸癌的治療，主要是通過手術方法來實現結直腸癌的治愈；而對于出現轉移的晚期患者，其治療目標主要是減緩病情進展，減輕因癌癥帶來的不適。對于手術成功的結直腸癌患者來說，Ⅰ期結直腸癌根治患者5年復發率為5%，Ⅱ期為12%，Ⅲ期則為33%［23］。

結直腸癌常發生肝轉移。Spelt等［24］的一項研究中，運用人工神經網絡對結直腸癌肝轉移患者行肝轉移灶切除術后的存活率進行了預測，但其團隊構建的人工神經網絡對臨床預后因素的采集并不夠全面。將更加全面、更加復雜的預后因素加入到該神經網絡系統中，是該項技術發展的必然方向。

AI在結直腸癌預后預測中的應用尚未得到全面開展，但其前景可在AI對其他癌癥預后的預測中窺見一斑。Kuo等［25］開發了一款兩階模糊神經網絡系統，用于預測前列腺癌的預后，該系統通過學習樣本的臨床特征與預后的關系，能在當其獲得一組臨床數據之后對前列腺癌患者的預后進行預測，從而幫助診治醫師更好地做出診療決定。近年，西奈山計算和系統病理學中心的研究人員使用AI引導的機器學習技術分析了590位尚未接受前列腺切除術的患者的癌組織樣本，用于預測潛力腺癌患者疾病的進展風險，該AI平臺依靠先進的顯微鏡和多光譜免疫熒光分析癌組織結構和生物標記，通過將圖像信息轉化為數字信息，病理醫生“看到”了人眼無法識別的信息，這為評估患者病況，制定治療方案提供了更加豐富的臨床依據［26］。上述研究無疑能為AI在結直腸癌患者預后預測的應用提供一個良好的思路，即將臨床特征與預后狀況通過AI算法相聯系，最終得出準確度高的預后預測系統，為臨床醫師提供診治意見。

三、展望

在臨床上，針對結直腸癌的診治是醫師工作的最主要內容。隨著診斷技術的不斷發展，現今的檢查工具能為醫師提供的信息越來越多也越來越復雜。在治療方面，新藥的不斷研發、新的治療方案不斷出現，新治療手段層出不窮。忙碌的臨床醫師很難有足夠的時間和精力獲取、篩選、利用這些信息。隨著AI技術的不斷發展，其對圖像識別、自然語言提取方面的能力不斷提升，AI在結直腸癌的診治中必將扮演越來越重要的角色。正如前文所述，STAR已經能勝任平面上的組織縫合，相信在以后的發展中，AI的虛擬分支與物理分支可以更好地進步、更加充分地結合，最終實現機器人獨立完成手術的美好愿景。