“表皮、黑素單元”抑或“表皮、真皮、黑素單元”？
-------對皮膚色斑形成機制的思考

羅東輝（綜述），王俠生（審校）

（1.重慶時光整形美容醫院，重慶，401121；2.上海華山醫院 皮膚科，上海，200000）

我們都知道皮膚是人體最大的器官。皮膚大體分表皮、真皮、皮下組織及附屬器。其中表皮是來自外胚層，真皮及皮下組織等則來源于中胚層。這種組織胚層來源的差異性決定了它們的生物學作用的差異性。皮膚的顏色主要由表皮黑素細胞合成的黑素來決定。這個黑素的差異受人體基因的控制。皮膚色斑是皮膚美容面臨的常見和主要問題，關于皮膚色斑的發生機制，過去更多關注重點是表皮黑素細胞的黑素合成與代謝、黑素細胞與角質形成細胞的相互關系，除此之外的研究還比較少。本文提出“皮膚色斑”（pigmented spot and patch）的發病機制，簡介其含義、范圍。

1 傳統色斑理論的局限性

傳統的有關色素形成皮膚理論認為，表皮的一個黑素細胞與其周圍的36個角質形成細胞組成一個表皮黑素單位(Epiderml-melanin unit)。黑素細胞通過樹突向周圍角質形成細胞輸送黑素小體，它隨角質形成細胞的分化成熟而成熟，成為肉眼可見的色素。這種模式的不足就是不能解釋皮膚正常色素和色斑發生機制的區別，也沒有辦法回答初發點狀色斑與片狀色斑發生機制的差別。所以，有必要重新思考擴展新的模式，來解釋我們面對的多姿多彩皮膚色斑問題。

2 新的色斑形成機制思考

既然承認經典模式的局限性，那么首先突破這種認識的局限性就是一個合理的選擇。突破表皮最容易想到的就是關注其下面的真皮。過去，大部分人一直認為真皮僅僅是表皮的支撐和營養結構，它對表皮黑素單位的作用和機制總的來說還不是很清楚。實際上真皮除含有大量的成纖維細胞及其分泌的膠原作為物理支撐結構外，還有大量的血管、神經纖維細胞、淋巴細胞以及各種細胞因子。根據生物學理論，細胞發揮作用，基本上遵循效應細胞與調節細胞的規律。所以，針對前面的模式局限性，如果將表皮和真皮看作色素合成與調節的一個整體，這個新的模式叫表皮、真皮、黑素單元（Epidermal-dermal melanin unit）。其中表皮細胞作為色素合成的效應部分，真皮作為調節部分。這就好比打印機和電腦的關系，打印機完美地呈現各種色彩的圖案，靠的是后面的電腦發送指令。皮膚表現出來的各種色斑，也靠的是真皮的調節作用。這種模式既具有邏輯推理的合理性，也有比較多的臨床現象和基礎理論研究的支撐。

2.1 臨床現象的發現

在臨床上，人們經常聽到整形外科醫生報告，接受面部脂肪填充、膠原填充、埋線線雕的患者皮膚膚色改善。也有不少皮膚美容醫師提到接受皮膚射頻治療、黃金微針治療后的患者皮膚膚色改善，色斑減退，甚至黃褐斑變淡。目前，行業內對此還沒有相應的規范指導意見，但是在具體的皮膚美容實踐中，配合使用射頻及非剝脫點陣激光（比如1565nm激光）改善膚質、淡化色斑已經是業界的共識。雖然，國內很少見到基于此發現的文獻報道，但是國外相關的報道不在少數，最近就有Kim HK等［1］和Cameli N等［2］報道射頻治療改善膚質和淡化色斑的報告。另外，許多激光設備的供應商指南也紛紛指出作用于真皮的射頻、1565nm激光、1320nm及1440nm激光可以改善膚色。皮膚美容醫師采取傳明酸（氨甲環酸）真皮內微量注射黃褐斑，國外最早的報道見于韓國的Lee JH等［3］,最近的有印度的Khurana VK等［4-6］，國內的權滕等［7］最近也有類似報道。以上主要針對真皮病變的臨床治療，最終產生了對表皮色素的調控效果，說明真皮對表皮色斑的調控是真實存在的。

2.2 基礎研究的發現

2.2.1 成纖維細胞的有關研究在真皮中，大量存在的成纖維細胞近來受到關注，越來越多的證據顯示，真皮內的一些成分在皮膚色素沉著調控中的作用不容忽視。最近陳旭等［8］的研究提示真皮成纖維細胞對皮膚色素沉著有重要調節作用：成纖維細胞產生的Dikkopf-1（DKK-1）可減少色素，成纖維細胞產生的神經調節蛋白1（NGR-1）則促使色素沉著。

2.2.2 細胞因子的發現國內外許多研究表明細胞因子調節黑素細胞代謝，國內的楊麗等［9-11］最近有相關報道。人們已知IL6、IL17、IL23、TNFa、bFGF等明顯抑制黑素細胞的色素合成，IL1、IL8、IL10、干細胞生長因子（SCF）、肝細胞生長因子（HGF）、內皮素1（ET-1）等卻可以促使色素合成。在各種先天性色素沉著疾病，如遺傳學皮膚纖維瘤、多發性神經纖維瘤的咖啡牛奶斑和泛發性進行性色素異常癥，已知真皮黑素生成生長因子數量增加。這些因子包括SCF）、HGF或角質形成細胞生長因子（KGF）。表皮與細胞間質之間緊密的互動也可能在黑素細胞內穩態中發揮作用。最近已證實，層粘連蛋白332可通過調節L酪氨酸攝取來促進黑素生成。生長因子/細胞因子調節環也存在于真皮細胞和表皮細胞之間，并參與色素沉著的調控。

2.2.3 真皮血管的研究真皮血管對表皮色素也有明顯影響，過去在多個場合聽到有專家學者主張黃褐斑的發病 和血管有關聯；另外，炎癥反應引起毛細血管擴張后很容易引起皮膚色素沉著（PIH,炎癥后色素沉著癥）也是皮膚界的共識。說明皮膚血管參與色斑發病，在色斑形成方面有重要關聯。近來，黃駿 等［12］使用共聚焦顯微鏡聯合皮膚鏡研究黃褐斑皮損中黑素數量和形態與真皮血管的關系發現：黃褐斑皮損中黑素數量及形態與血管數量及形態均呈正相關，黑素及血管數量和形態與臨床皮損顏色亦均呈正相關。

2.2.4 真皮淋巴細胞的研究淋巴細胞在真皮廣泛存在，幾乎所有的皮膚病理切片都會描述到真皮淋巴細胞浸潤的現象。但是，真皮淋巴細胞與表皮相互作用機制的詳細研究報告還是缺乏的。真皮淋巴細胞對黑素細胞的調控作用，可以借用兩個常見皮膚病：白癜風和黃褐斑來理解。它們是臨床表現完全相反的兩個常見皮膚病。一個是色素脫失而皮膚呈現陶瓷一樣的白色，一個是色素增加而表現形態各異分布特殊的面部色斑。兩個疾病的發生發展都伴隨有淋巴存在。白癜風發病機制中存在淋巴細胞參與的免疫反應已經獲得公認，最近，龍思宇 等［13-14］就報道了T淋巴細胞在白癜風免疫發病機制中研究進展。李楊［15］、宋麗新［16］發表了白癜風外周血T淋巴細胞亞群的研究報告，張繼玲 等［17-18］報道了白癜風皮損中T淋巴細胞亞群的研究。本世紀初，項蕾紅 等［19］觀察了同種異體淋巴細胞和黑素細胞培養觀察它們的相互作用。蔡海斌等［20］在最近報道了一例特發性發疹性斑狀色素沉著癥，其在皮膚病理切片上也觀察到真皮淺層可見散在少量嗜色素細胞,小血管周圍可見少量淋巴細胞浸潤,。俞順星,朱曉芳［21］在最近報道的一例色素性癢疹，皮膚病理切片同樣觀察到真皮淺層血管周圍淋巴細胞及中性粒細胞為主浸潤,并見噬黑素細胞及色素顆粒。在黃褐斑疾病中淋巴細胞的作用研究報告少見，但是黃褐斑病理表現有特殊的淋巴細胞“圍管現象”。這些都說明淋巴細胞深度參與色素疾病，而且表現結果可以是完全相反，提示參與的淋巴細胞有不同的功能亞群。其實，淋巴細胞是人體最神秘最重要的細胞體系：具形態多樣、功能多樣性、效能最精準、活動范圍最廣。也是人體細胞組織的“紀律和監察體系”。真皮淋巴應該成為將來皮膚美容研究的重點對象，也將會是研究成果累累的方向。

2.3 色斑形成新機制的邏輯推論和設想

通過上面的例證，基本可以肯定，真皮的多種細胞成分深度參與表皮色素調節是客觀存在的。也說明新模式：表皮、真皮、黑素單元可能更接近事實真相。這種假設是合理的也是有科學依據的。沿著這樣的邏輯，我們可以設想真皮調節表皮色素有不同的模式，這樣才能說明為什么皮膚的色斑表現千差萬別。仔細想來，皮膚色斑可以簡單的劃分為斑點和斑片。有報道顯示人肉眼可以識別的顆粒直徑大小為50～60 μm，而表皮細胞大小雖然缺少準確的數值，但是比照病理切片中淋巴細胞的大小（淋巴細胞直徑大小在10～16 μm）可以大致推斷，僅僅是四個左右表皮角質形成細胞含有比周圍更多的色素就可以形成肉眼可以辨別的臨床色素斑點。而真皮血管直徑比這個數值要許多倍。提示血管對皮膚色素的調節范圍要大于這樣大小的斑點。影響的可能是更大范圍的斑片。結合前面對真皮調節因素的分析，我們可以假設存在兩種皮膚色斑模式。A模式（斑點模式）和B 模式（斑片模式）。A模式--初始點狀色斑：啟動調節細胞更大可能為淋巴細胞；B模式---初始為斑片：啟動調節細胞可能為血管細胞或者血管本身。這兩種模式 可以同時或者先后啟動，比如先是細胞啟動調節形成斑點，然后血管啟動調節擴大為斑片，也可以在表皮的不同部位分別啟動A模式和B模式，形成斑點或者斑片。形成臨床色斑的多形性。例如激光治療后的色沉斑（PIH）可能就是熱刺激激活血管，出現B模式調節色斑，結果形成跟 治療范圍一致的斑片。截止2017年的資料，以CD+（人白細胞相關抗原）標識的淋巴細胞亞群有166種，而這種淋巴細胞亞群的功能多樣性可能決定了臨床色斑病種的多樣性。

本文力圖根據現有的臨床發現和相關的研究結果，歸納出皮膚色斑的發病機制，提出了新的、有別于經典理論的表皮、真皮、黑素單元，以及色斑形成的兩種簡單模式：A模式--初始點狀色斑：啟動調節細胞更大可能為淋巴細胞；B模式---初始斑片：啟動調節細胞可能為血管細胞或者血管本身。以上是我們對皮膚色斑形成機制的初步探討，希望同道們的批評指正。