IL-6上調CaV3.2 T型鈣離子通道參與神經病理性疼痛的機制研究

T型鈣離子通道（低電壓激活鈣離子通道），在接近神經元靜息電位時開放，參與神經元動作電位的后去極化電位以及膜電位振蕩形成，影響神經元興奮性。T型鈣離子通道有三種亞型：CaV3.1、CaV3.2和CaV3.3。以往研究表明，在外周背根神經節(DRG)神經元中，CaV3.2亞型表達最豐富。本文采用L5脊神經結扎(SNL)模型，深入探討CaV 3.2通道在神經病理性疼痛中的作用。結果：（1）在受損傷的L5DRG，CaV3.2通道出現明顯上膜現象，并且CaV3.2膜蛋白以及T-型鈣電流密度顯著性增加。（2）在體單纖維記錄實驗發現，DRG局部給予T-型鈣通道的阻斷劑（mibefradil或TTA-P2），顯著抑制SNL造模后L5背根的異位放電頻率。（3）鞘內注射T-型鈣離子通道的阻斷劑（mibefradil）能明顯緩解SNL大鼠的機械痛敏。以上結果表明，SNL造模后，DRG上增加的Cav3.2 T-型鈣離子通道參與損傷DRG神經元的敏化，進而介導慢性神經病理性疼痛。神經損傷后，是什么機制上調Cav3.2 T型鈣通道？以往研究表明，細胞因子白介素-6 (IL-6)不僅是重要的免疫活化因子，而且對神經調節也起著重要作用。當神經損傷后，損傷部位、DRG、脊髓背角釋放的IL-6，影響疼痛的發生發展。因此，研究者進一步從IL-6的角度，探討Cav3.2 T型鈣通道的上調機制。（4）在SNL大鼠L5DRG神經元中，IL-6和公共受體gp130蛋白表達顯著增多，可溶性IL-6受體(sIL-6R)無明顯改變。（5）采用FIL-6（IL-6及sIL-6R的融合蛋白）孵育原代培養的DRG神經元，可增加CaV3.2膜蛋白表達以及T-型鈣電流密度。sgp130作為IL-6介導的跨信號轉導通路（trans-signaling）抑制劑，可以抑制上述由FIL-6導致的CaV3.2蛋白表達增多和通道功能增強。（6）SNL模型大鼠鞘內注射sgp130，可以抑制SNL造模后CaV3.2總蛋白和膜蛋白表達增多。……