遺傳相關性卒中的研究進展

趙晨薇，張俊芳，吳云成

卒中預防一直以來都是一項社會性的醫學難題，對易感患者的發現和預防在其中占據著重要地位。基因與卒中發生密切相關，卒中家族史是卒中的危險因素之一[1]。卒中與基因相關的發病機制分為幾種：①特定的單基因病以卒中為主要表現，如伴皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL)；②單基因病造成了多種系統的損傷，卒中只是其中的表現之一，如鐮狀細胞病；③與卒中危險因素相關的基因也間接與卒中發生相關[2]；④許多的基因位點多態性被發現與卒中風險相關。

本文對卒中的遺傳相關因素研究進展進行介紹，其中，卒中單基因病如CADASIL和伴皮層下梗死和白質腦病的常染色體隱性遺傳性腦動脈病（cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CARASIL）已有許多綜述做了詳細介紹，在這里不做贅述[3-4]。

1 鐮狀細胞貧血

鐮狀細胞性貧血是一種常染色體顯性遺傳性血紅蛋白病，因血紅蛋白β-肽鏈第6位氨基酸谷氨酸被纈氨酸所代替，構成鐮狀血紅蛋白，取代了正常血紅蛋白而致病。鐮狀細胞性貧血與卒中發生密切相關，紅細胞的多形性導致了小血管的堵塞和鐮狀細胞相關動脈病（如煙霧病）[5-6]。既往認為鐮狀細胞病與兒童卒中密切相關，發生率達6%，而且如果不治療，反復發生卒中的風險高達90%[7]。對于成人，鐮狀細胞性貧血相關卒中以多發性靜息性梗死（silent infarcts)為最常見的表現，長期的病灶積累會損害患者認知功能[8]。

2 Fabry病

Fabry病是X染色體連鎖遺傳性疾病。位于Xq22位點α-半乳糖苷酶A（α-galactosidase A，GLA）基因突變導致溶酶體α-半乳糖苷酶A功能缺陷，從而導致鞘糖脂GB3在血管內皮沉積，造成皮膚、眼、神經系統等全身性損害，可同時累及腦部大小血管[9]。一項Fabry病預后調查顯示，25～44歲的男性Fabry病患者發生卒中的概率是普通人群的12倍[10]。針對Fabry病，以α-半乳糖苷酶A為代表的酶替代療法（enzyme replacement therapy，ERT）在近些年取得了顯著成果，ERT在疼痛、心臟和腎臟疾病方面的顯著療效已被證實，尤其是在治療開始時，部分血管損傷甚至是可逆的[11]。但這種療法在預防卒中和其他腦血管異常方面的作用還有待觀察。

3 遺傳性膠原蛋白病

遺傳性膠原蛋白病可以累及多系統組織，其中包括腦血管。COL4A1和COL4A2基因均位于編碼Ⅳ型膠原的染色體13q34上。Ⅳ型膠原是全身血管和器官中基底膜的成分。病理生理學上認為，這兩個基因的突變致病原理可能是細胞內膠原積累和胞外膠原沉積，從而導致腦小血管脆裂易碎[12]。遺傳性膠原蛋白病的腦血管的表現包括：小血管的狹窄、閉塞，動脈瘤，動脈擴張。這些血管病理變化可能導致缺血性或出血性腦血管病、腦白質病以及視網膜動脈扭曲等[13]。其他的遺傳性膠原蛋白病，例如馬方綜合征與血管脆性相關，被認為是導致動脈夾層的原因之一。

在一項回顧性研究中，Silvia Lanfranconi等[14]報道了52例COL4A1基因突變攜帶者，其中9例有卒中病史（17.3%），3例為缺血性卒中，其余6例為出血性疾病，平均發病年齡為36.1歲。COL4A1基因突變常導致家族性腦穿通、嬰兒偏癱、腦小血管病和出血性卒中。在成人中，以遺傳性血管病變為特征的腎病、動脈瘤和肌肉痙攣綜合征（hereditary angiopathy with nephropathy，aneurysm，and muscle cramps，HANAC）也與COL4A1基因中的特異性甘氨酸突變有關[15]。

4 高同型半胱氨酸血癥

20世紀60年代，在一些患者體內發現了同型半胱氨酸的血漿水平異常高，與此同時這些人在很小的年紀就出現了靜脈和動脈血栓的癥狀，對這些患兒的檢測都展示出不同程度的動脈粥樣硬化以及高凝狀態的特征。基于此，K.S.McCully教授[16]提出高Hcy血癥是心血管疾病的獨立危險因素。此后流行病學研究表明，Hcy代謝異常的高水平往往是由遺傳性基因突變導致的Hcy代謝不良所引起的，常見的導致單純型高同型半胱氨酸血癥的基因突變疾病有亞甲基四氫葉酸還原酶缺陷病、胱硫醚-β-合成酶缺陷病等。同型半胱氨酸的血漿高水平往往與卒中也有著密切聯系。血漿高同型半胱氨酸在許多研究中被證實與卒中的發作風險呈顯著正相關，在其與缺血性卒中亞型的關聯性的研究中發現，Hcy可能通過參與顱內大動脈粥樣硬化導致的大動脈狹窄增加了缺血性卒中的發病風險[17]。因此，通過改善血漿Hcy水平來防止缺血性卒中和動脈粥樣硬化目前已成為卒中臨床研究的思路之一，但有研究表明通過補充劑葉酸和維生素B12來降低Hcy水平并未降低卒中的發病率[18]。

5 基因位點多態性與卒中

隨著技術的進展，例如GWAS促進了卒中基因危險因素的發現[19]。2012年一項基于歐洲血統的GWAS薈萃分析對比了12 000例缺血性卒中患者與60 000例對照者，發現了3個基因位點：PITX2，ZFHX3和HDAC9與缺血性卒中發生顯著相關。其中PITX2和ZFHX3是心房顫動的危險因素，與心源性卒中相關；HDAC9與大動脈粥樣硬化性缺血性卒中相關[20]。另外，2013年的一項歐洲GWAS基因研究發現ABO基因與卒中相關[21]。另有一項系統性薈萃分析認為，APOE等位基因epsilon 2攜帶狀態與缺血性卒中發生風險增加有關[22]。2016年對于12項GWAS研究的薈萃分析再一次證實了PITX2、ZFHX3、HDAC9、ABO位點與卒中的相關性。最近的一項GWAS研究共總結了214個基因位點，其中包括120個與卒中相關位點；62個與卒中危險因素相關[23]。

影響卒中的遺傳性因素很多，目前的研究僅僅發現其冰山一角，并且這些遺傳性因素與卒中之間的聯系仍需要進一步探索，以辨明其與卒中之間的關聯是原因還是結果，這要求進行更深入且全面的基因關聯研究與跨組學關聯分析。此外，國內對于此方向的研究由于遺傳數據的匱乏，導致GWAS的掣肘，進而導致相應研究的產出較少。由于人種差異，將歐美國家的研究結果直接應用于亞洲人群不妥當，需要建立屬于自己的風險預測模型，因此目前亟待建立健全屬于中國地區及東亞人口的卒中遺傳相關數據庫并實現數據資源的跨平臺調動與共享。對遺傳因素相關卒中的深入研究，有助于更加深入了解卒中發病機制，也為臨床診療帶來個體預防和精準治療的新思路。

【點睛】除了單基因病變所致的卒中癥狀外，目前的研究發現了越來越多的基因位點也與卒中或卒中危險因素相關，上述因素可通過直接、間接及互相作用影響著人群的卒中易患性。