動脈粥樣硬化血漿標志物概述

張立營 趙權

脂質代謝障礙為動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)的病變學基礎，其主要特點是受累動脈病變從內膜開始，一般先有脂質和復合糖類的積聚、出血及血栓形成，進而纖維組織增生及鈣質沉著，并有動脈中層的逐漸蛻變和鈣化，導致動脈壁增厚變硬及各類血管腔狹窄[1]。AS發生過程涉及動脈壁細胞、細胞外基質、血液成分、局部血流動力學、環境及遺傳等諸多因素相互作用，可導致心肌缺血、心肌梗死、腦卒中及外周血管疾病等心腦血管疾病[2]。近年來，各種炎癥、免疫因子及基因與AS的關系成為當今研究的熱點[3]。本文對AS相關標志物作以下總結。

1 AS相關炎性標志物

1.1 超敏C－反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP) hs-CRP又稱為高敏C反應蛋白。hs-CRP是由肝臟合成的具有全身性炎癥反應的非特異性標志物，是心血管疾病獨立的預測因子之一[4-5]。由于健康人體內CRP 水平通常＜3 mg/L，因此hs-CRP需使用高敏感的方法檢測，美國CDC和美國醫院協會(AHA)推薦hs-CRP作為臨床操作中最優炎癥標志物。2013年，AHA發布的最新版降低心血管風險臨床實踐指南也把hs-CRP作為篩檢指標，＞2 mg/L的患者考慮使用他汀類藥物。血清hs-CRP水平與AS及急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)的發生、嚴重程度及預后密切相關[6-7]。

1.2 細胞間黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1) ICAM-1又叫做CD54，是介導黏附反應重要的一個黏附分子。ICAM-1在靜息的血管內皮細胞(VEC)上呈低水平表達，通過與血管內皮細胞表面上的特異性受體結合而發揮其特有的生物學活性。ICAM-1在穩定細胞間相互作用和促進白細胞和內皮細胞的遷移過程中起著重要作用[8]。ICAM-1介導細胞間黏附和信號傳遞，與炎癥過程密切相關[9]。ICAM-1可從血管內皮細胞表面脫落，成為可溶性sICAM-1，sICAM-1參與了AS相關疾病的病理形成和損傷過程，可作為冠心病早期診斷、冠狀動脈事件預后和預測心肌灌注損傷嚴重程度的預測因子[10]。

1.3 白細胞介素-6(interleukin，IL-6) IL-6 是趨化因子家族的一種細胞因子。大量研究表明[11-12]，IL-6作為自分泌遞質參與了AS的形成，而且同斑塊的穩定性有關，是AS一個獨立的生物學標記物。檢測患者IL-6水平可以一定程度反映病情的變化。最近研究表明[13]，IL-6受體信號通路可能參與了冠心病形成。有研究證明[14]，AS是一種慢性炎癥性疾病，以IL-6作為炎癥級聯反應的主要參與者。阻斷IL-6可能在一定程度上會降低心血管風險，但當前阻斷IL-6的治療也會導致血脂異常，并且預后不確定。

1.4 補體C1q(complement C1q，C1q) C1q是構成補體C1的一個重要成分，分子量為390 000，由6個相同的亞單位組成對稱的六聚體，補體C1q分子具有促進吞噬和炎癥反應的作用，在血中可與脂聯素(adiponectin，APN)結合。研究發現，C1q與AS風險因素呈正相關，血清C1q和C1q-APN在急性冠狀動脈綜合征患者組顯著高于對照組[15]。血清C1q-APN在冠心病患者也明顯升高，是重要的獨立危險因素，有望成為AS疾病的新標志物[16]。

2 AS相關凝血標志物

AS常導致血栓形成、供血障礙等，與AS發生發展有關的凝血因素有血小板、凝血因子、纖維蛋白(原)及其降解產物、纖溶酶、組織型纖溶酶原激活物、尿激酶纖溶酶激活物等。凝血因子Ⅲ和Ⅶ是誘發AS的危險因素之一，在AS炎癥發展、斑塊破裂及血栓形成中起一定的作用[17-18]。血漿組織纖溶酶原激活物(t-PA)水平增高是發生血栓栓塞性疾病的預兆，同時還是AS的早期臨床標志。利用分子生物學及基因工程技術研制的t-PA分子突變體，使其溶栓的特異性和效果更加突出，對其結構功能的進一步改造、降低出血副作用等仍是目前國內外溶栓研究的熱點。血漿纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)的水平升高不僅與AS發展的已知AS危險因素呈正相關，還參與AS血栓和易損斑塊的形成。另外有研究發現[19]，PAI-1基因多態性與其血漿水平相關。AS的特點是病變發生在動脈內膜，且主要局限于該處動脈內膜，先后有復合糖類和脂質的積聚、出血和血栓形成、纖維組織增生和鈣質沉著，并有動脈中層的逐漸退變和鈣化[20]。病變后期，AS病變常累及大、中型動脈，如發展到阻塞動脈腔，則將導致此動脈所供應的組織或器官缺血或壞死[21]。

3 總結

AS的發展到一定程度上，特別是在器官病變的存在下，并不難診斷。如果在檢查中發現血脂異常并且血管造影顯示血管有狹窄病變，則應首先考慮AS。應該注意的是，AS是一種全身性疾病，其中器官血管生成性AS病變意味著在其他地方的血管中可能已經存在相同的病變；同樣，器官血管事件意味著血管事件的風險在其他地方增加。半個多世紀的研究已經證實AS標志物對心血管疾病的診斷和治療起著越來越重要的作用，隨著檢驗技術飛速發展，出現的一系列新的標志物，必將推動心血管疾病診斷和治療水平的提高。