周圍神經損傷及腦功能重塑研究進展

馬書杰，吳佳佳，華續赟，徐建光

作者單位：1.上海中醫藥大學康復醫學院，上海201203；2.上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院，上海200437

目前，盡管顯微外科技術的進步，能夠最大程度地恢復神經連續性，但周圍神經損傷后的功能恢復并不能令人滿意，尋求新的臨床治療及康復策略來促進神經再生，提高肢體功能恢復迫在眉睫。近年來研究顯示，周圍神經損傷后引起大腦功能重塑，并在周圍神經損傷后的功能恢復中起重要作用[1]。深入了解周圍神經損傷后腦重塑規律，對于制定適合的康復策略，提高臨床療效有重要意義。

1 周圍神經損傷的治療現狀

周圍神經損傷是臨床常見的創傷或其并發癥。流行病學研究表明，每年新發生超過千萬的創傷患者中，2.8%合并有周圍神經損傷[2-3]，而其在肢體創傷中的比例則高達3%～10%[4-5]，周圍神經損傷后，由于神經再生速度緩慢以及失神經肌萎縮等因素，部分患者甚至終身殘疾。因此采取積極措施促進神經再生，盡早與靶器官建立突觸連接，防治失神經肌萎縮對于周圍神經損傷后功能恢復與手術修復同等重要，目前神經損傷后的臨床治療措施主要涉及以下幾個方面。

1.1 促進周圍神經再生 周圍神經損傷后軸突再生，如何加快周圍神經再生速度是提高周圍神經修復療效的重要方法之一。針對這個問題，國內外學者已在多方面進行了研究，包括藥物治療、神經電刺激、基因治療、中國傳統醫學等。Li等[6]采用神經營養因子治療糖尿病周圍神經損傷大鼠，能夠顯著促進雪旺氏細胞增殖、調節神經相關蛋白表達，從而加快神經再生及髓鞘化。此外，基因治療[7]、激素治療[8]、TNF-α等也有一定的促進周圍神經再生作用[9]。近年來，中國傳統醫學在周圍神經損傷的康復中嶄露頭角，Wu等[10]研究發現電針可以改善大鼠神經修復后感覺功能恢復，并可以改善大鼠步態及協調性，從而促進周圍神經損傷后功能恢復。Yu等[11]研究發現推拿通過下調組織纖溶酶原激活劑(Tissue Type plasminogen Activator，TPA)和纖溶酶原激活物抑制物-1(Plasminogen Activator Inhibitor-1，PAI-1)的水平，改善坐骨神經擠壓傷大鼠的運動功能。

1.2 防治失神經肌萎縮 周圍神經損傷后，失神經骨骼肌萎縮的防治是周圍神經功能恢復的另一個重要方面。骨骼肌失神經支配后會發生一系列形態學、組織學及分子化學變化，包括肌纖維橫截面積變小、纖維排列紊亂、細胞凋亡、蛋白質降解、膠原纖維增生、肌肉微環境改變等[12-15]。目前臨床常用的延緩失神經骨骼肌萎縮的方法主要包括被動運動、神經肌肉電刺激、脈沖式磁療、異位寄養、基因治療以及干細胞移植等[16-21]。研究表明，高頻電流(>50 Hz) 可增加肌纖維直徑，低頻電流(<20 Hz)可增加氧化酶活性[22]。此外，異體神經干細胞移植能夠維持骨骼肌纖維直徑、抑制膠原纖維增生、維持失神經肌肉突觸后膜形態及功能，在防治失神經肌肉萎方面也具有潛力[23-25]。

1.3 后遺癥的治療 神經病理性疼痛是周圍神經損傷的主要后遺癥之一，這種疼痛可能長期存在，并給患者帶來巨大的痛苦，嚴重影響生活質量，目前臨床上對神經病理性疼痛的治療效果并不令人滿意。研究認為中樞神經系統膠質細胞活化是周圍神經損傷后神經病理性疼痛的主要原因之一[26]。Qiu等[27]利用20Hz重復經顱磁刺激刺激患肢對應運動皮質緩解臂叢損傷后長期、頑固性神經痛，20d后患者疼痛評分下降了30%以上。Dimov等[28]通過電刺激島葉皮質緩解大鼠神經損傷后頑固病理性疼痛的研究也得到類似結果，其機制可能是通過促進大鼠中腦導水管周圍灰質疼痛回路中阿片類物質分泌，誘導鎮痛作用。另外，一些藥物治療，如雌激素[29]、水楊酸等也可在一定程度上緩解神經病理性疼痛[30]。

2 周圍神經損傷后的腦重塑規律

2.1 周圍神經損傷后的腦功能重塑規律 隨著功能磁共振(functional magnetic resonance imaging，fMRI)、腦電圖(electroencephalogram，EEG)、腦磁圖(Magnetoencephalography，MEG)等無創性腦功能研究技術的發展，周圍神經損傷修復后腦功能重塑的研究逐漸受到國內外重視。總結其基本規律為：神經失傳入后，相應大腦皮質面積逐漸萎縮，并發生沉寂；同時其鄰近的皮質發生擴張并侵占該皮質功能區。Franck等[31]切斷貓的脊神經背根，觀察到其相應的初級體感皮質被鄰近皮質侵占。切斷貓正中神經、尺神經和橈神經后，相應體感皮質同樣發生沉寂和萎縮，即使在術后一年，其皮質依然存在沉寂區域[32]。在猴子的研究中發現，成年猴子各手指在感覺皮質由內向外依次排列，正中神經切斷后相應皮質區發生沉寂，被鄰近擴張的皮質侵占，這種沉寂與擴張交錯排布，甚至可完全占據失神經傳入皮質[33]。這種現象在坐骨神經橫斷的嚙齒類動物模型中得到印證[34]。

2.2 周圍神經直接修復后的腦功能重塑規律 周圍神經損傷后，對于損傷程度較輕，未造成神經缺損的情況下，可直接修復神經兩斷端。神經修復后，連續性恢復，并通過軸突再生重新建立與靶器官的突觸連接，此時大腦可再一次發生可塑性變化。但由于在前期神經失傳入階段，大腦相應皮質區被侵占，即使神經修復，由于再生軸突錯向生長，對肢體的再支配不能恢復到原來水平，其腦功能重塑也往往是不完全的。一項關于周圍神經損傷的經典研究表明，猴子的正中神經修復后，其相應感覺皮質區變為不連續的、模糊的馬賽克樣，這嚴重影響該皮質精確處理正中神經信息的能力[35-36]。臨床上斷手再植的患者，移植手獲得一定功能后，原手部對應皮質區重新激活并逐漸恢復原來狀態，但仍有部分手部皮質區與肘部皮質區無法分離，從而導致患手無法實現獨立控制[37]。因此，肢體功能無法完全恢復的原因可能與大腦皮質重塑不良有關。

2.3 周圍神經移位修復后的腦功能重塑規律 在某些情況下(如臂叢神經根性撕脫傷等)，神經損傷后不能進行直接修復，而需要進行神經移位術。具體做法是將功能較不重要的其它神經切斷，作為動力神經移位修復損傷神經，有時甚至需要用對側(健側)上肢的神經移位修復患肢(如健側頸7神經移位術等)[38]。神經移位術后腦重塑過程更加復雜[39]，神經移位后功能恢復良好的患者，早期需要依靠動力神經聯動來帶動患肢運動，到后期患肢可以實現完全或部分獨立運動。這個過程中大腦出現相應變化：術后早期患肢由動力神經的代表區控制，經過一段時間康復訓練后，患肢原皮質功能區重新激活并控制患肢[40-41]。患肢原皮質功能區能否重新激活與其功能恢復程度息息相關。

3 周圍神經損傷后腦功能重塑的機制

研究表明，神經損傷后的中樞重塑可發生在脊髓、腦干、丘腦和大腦皮質水平，其機制涉及組織、細胞和分子水平的一系列變化。周圍神經損傷后早期大腦出現快速重塑，受損神經對應皮質功能區被鄰近皮質區迅速侵占，鄰近皮質的這種擴張，可能是由于潛在的興奮性突觸連接暴露以及GABA抑制減少共同作用的結果[42]。在人類研究中已經證實神經失傳入后γ-氨基丁酸(GABA)及其谷氨酸脫羧酶(GABA的合成酶)迅速減少。而GABA受體拮抗劑的使用，又可以引起神經元突起延伸及誘發電位反應增強，更加證實了GABA在腦功能重塑中的作用[43]。大腦可塑性的潛在機制也可能涉及到電壓門控系統，包括鈉-鉀-鈣離子通道和HCN通道(hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channels)表達的變化[44]。研究證實，外周神經損傷后，位于丘腦腹后外側核內的三級傷害感受神經元鈉通道的表達發生變化[45]。

長時期的腦功能重塑可能涉及更穩定的功能結構機制，包括由軸突發芽和新突觸連接形成的現象或者皮質內和皮質-皮質下長時程增強(long-term potentiation, LTP)和長時程抑制(long-term depression, LTD)[46-47]。

周圍神經損傷后可塑性重組的穩固需要結構重塑，包括軸突側支發芽、樹突延長及形成新突觸連接而產生的新的神經投射[48]。研究表明成年猴截肢后，脊髓和楔狀核中的傳入神經終末區域異常增大，而慢性截肢可以引起更廣泛的皮質擴張，達10～14mm，這種擴張與長程皮質內軸突發芽一致[49]。此外，與軸突回縮和代償性軸突芽生相關的繼發性跨神經元萎縮似乎對大腦皮質中腦圖譜重塑具有重要影響[56]。LTP和LTD在周圍神經損傷后長時程腦重塑中起重要作用。LTP和LTD的這種長時程重塑可發生在運動皮質[50]、感覺皮質和視覺皮質中[51-52]。

另外，中樞神經系統可塑性還有許多分子的參與。皮質重組可能上調了編碼與突觸活動(谷氨酸能和GABA能)有關的分子編碼基因，以及與神經元生長和神經元退化有關的分子通路，包括轉錄因子和神經營養因子等[53-54]。不同的神經營養因子可以作用于不同的神經元靶點，調節神經電活動，突觸前和突觸后水平的突觸傳遞或皮質內抑制性連接[55]。神經損傷擾亂營養因子及其受體的表達和分布，從而引起活動剝奪神經元的回縮，同時誘導未被剝奪的神經核團向活動剝奪神經元區域擴張。

4 小結與展望

周圍神經損傷后中樞系統整個神經軸均出現可塑性改變，涉及組織、分子、基因各個層面，對于周圍神經損傷后中樞重塑的整體機制目前尚不明確，科學研究任重而道遠。了解周圍神經損傷后中樞重塑規律，正確利用有利重塑，限制不良重塑，結合TMS等現代治療技術，開發新的治療方法及策略，為臨床周圍神經損傷患者的功能康復治療提供新的思路。