非典型炎癥相關的p38MAPK通路的相關研究

摘要：已有眾多研究表明，適宜應力刺激可以促進骨、軟骨及肌腱的生長，而過度應力或長時間大負荷運動則會引起肌腱、軟骨和骨的損傷，從而導致末端病的發生。P38MAPK作為連接細胞與外界環境的重要媒介，細胞信號傳導通路在把外界應力刺激傳導至細胞內的過程中發揮著重要作用。在骨及軟骨的損傷中，絲裂原活化蛋白激酶家族的成員 p38MAPK 被應力刺激所激活，參與了成骨細胞、破骨細胞分化、炎性反應、基質降解及細胞凋亡等相關病理過程。

關鍵詞：非典型炎癥；p38MAPK通路

1.p38MAPK的信號調節

1.1.p38MAPK上游信號的調節

p38MAPK 信號通路主要由炎性因子及應激因素所激活，激活后的 p38MAPK由細胞質轉移至細胞核，參與不同的生理生化反應調節。p38MAPK 上游激酶主要分為兩大類，MAPKKK 和 MAPKK，而 MKK3 和 MKK6 是研究最多的 p38MAPK上游激酶，他們可以直接作用于p38MAPK 的分子結構。MAPK 的激活， 有賴于蘇氨酸（threonin， T）和酪氨酸（tyrosin， Y）雙位點的同時磷酸化，這兩個位點被一個氨基酸隔開，構成 T-Xaa-Y 的三肽模塊。p38MAPK 經典激活模式為保守的三級級聯激酶模式，反應包括 4 種激酶：PAK（p21 activated kinase，MAPKKKK）、MLK（MAPKKK、MKKK 或 MEKK）、MKK3/6/（MAPKK、MKK 或 MEK）、p38 MAPK（MAPK），它們構成了一個連續的蛋白激酶反應鏈；外界的環境刺激信號與細胞膜上的受體結合后，促進 MKK3/ MKK6 基因的表達，通過上調轉錄因子和某些基因的生物活性的表達，以調節該基因的磷酸化誘導的 p38MAPK 的基因的轉錄，從而調控其生物功能。p38MAPK 通路激活后，其下游靶點也分布廣泛，有轉錄因子如 p53，ATF1/2/6，MEF2A60/C，SAP1 等，還有蛋白激酶 MSK1，MSK2，MNK1，MNK2，MK2，MK3 和 MK5 等。除了經典激活模式外，p38MAPK 還存在一條不依賴 MKK 機制的自身磷酸化途徑，p38α能夠在轉錄生長因子-β（TGF-β）激活的蛋白激酶 1 結合蛋白[TGF-β-activated protein kinase 1（TAK1）-binding protein，TAB1]的幫助下完成自身磷酸化過程。 MAPK信號轉導途徑的激活途徑相似，都是保守的三級酶促級聯反應：MAPK激酶激酶（MAPKKK）— MAPK激酶（MAPKK）— MAPK，激活后都能作用于轉錄因子，調節特定的基因表達[1]。p38MAPK的信號轉導途徑亦是磷酸化級聯反應：MEKKs/TAK— MKK 6/MKK 3— p38MAPK，其中p38MAPK通路的關鍵酶包括：MAP-KKK類的MTK 1，MLK 2，MLK 3，DLK，ASK 1，TAK 1等；及MAP-KK類的MKK 3、MKK 4、MKK 6，其中MKK 3與MKK 6是公認的p38上游激酶，他們能直接磷酸化酪氨酸、絲氨酸/蘇氨酸殘基激活p38[2，3]。MKK 3只能對p38α、p38β、p38γ進行磷酸化，而MKK 6還可以磷酸化p38β。目前認為MKK 4能通過直接磷酸化絲氨酸/蘇氨酸殘基激活p38MAPK，但在哺乳動物體內MKK 4/p38通路是否具有作用仍需進一步驗證[4]。

1.2.p38MAPK的下游效應

p38信號通路控制多種轉錄因子的基因表達活性，如激活作用轉錄因子、生長停滯及DNA損傷基因、核因子-κB、熱休克轉錄因子等[5]，其中有些轉錄因子是p38直接底物，而有些是p38間接底物[5]。p38MAPK可影響多種細胞因子的產生，p38MAPK的激活不僅能促進單核巨噬細胞產生TNF-α、白細胞介素（IL）-1、IL-4、IL-6、IL-8、IL-12等炎性因子外，還可使抑炎因子IL-10的產生明顯增加，實驗證明，IL-10參與的免疫抑制反應是由p38途徑介導的[6]。p38還可介導中性粒細胞的活化，用粒-巨噬細胞集落刺激因子、TNF-α處理中性粒細胞后可致p38MAPK的激活，粒-巨噬細胞集落刺激因子和TNF-α可明顯增強中性粒細胞的呼吸爆發作用。p38通路增加細胞內一氧化氮（NO）的產生，使細胞內誘導型一氧化氮合酶（iNOS）的濃度增加。NO誘導中性粒細胞凋亡也需要p38途徑的參與，另外，p38通路還參與細胞骨架蛋白的合成[7]。

目前，關于 p38MAPK 信號通路相關激酶在末端病發生過程中的表達情況的研究未見報道，有待進一步研究，并并嘗試分析 p38MAPK信號通路在末端病中的作用機制，為運動損傷防治提供理論基礎及新的思路。

參考文獻：

[1]張頻捷，朱立新，耿小平. p38 MAPK信號傳導通路及其抑制劑的研究現狀[J]. 安徽醫藥，2010，14（05）： 596-598. [2017-08-21].

[2]于波，朱振安.骨關節炎治療靶點 p38MAPK 信號通路研究進展[J]. 國際骨科學雜志，2012，32（6）： 343-345.