參數放行與滅菌工藝的分析

摘要：參數放行定義為：基于最終滅菌批次或者滅菌產品，與已確定的關鍵滅菌參數（在滅菌測試下未被執行的要求）的兼容性放行。當滅菌模式被理解為：過程的物理參數是可預見的、可測量的、關鍵的。通過使用合適的使用生物指示劑進行微生物驗證，或者是經過了電力輻射測試，或微生物測試和劑量測定測試，那么參數放行就成為了一種可能性。滅菌工藝使用參數放行需要由FDA事先批準。可以預期，管理部門評估參數放行的內容包括：參數放行產品的使用，要堅持有充分的滅菌工藝的科學原理以及充分的文件驗證資料來支持。管理部門將會確保任何市場化的產品樣本將會被滅菌。

關鍵詞：參數放行；滅菌工藝；分析

參數放行介紹

在評估最終滅菌產品的過程中，考慮滅菌測試的限制是非常重要的。關于滅菌測試的敏感性和評估最終滅菌產品統計方面的限制，這些超過了污染的最低可能性。因此，一旦滅菌工藝被充分驗證，并且操作保持一致。組合物理滅菌數據，例如：用累計致死率或者測量學與其它方法，又例如負載探測器（比如生物指示器、熱化學指示器、或者物理化學積分儀）可以提供比滅菌測試更精確的信息，盡管對于市場而言，這是最終滅菌產品的放行。

在理論上和實踐中有四種滅菌模式可以使參數放行更有質量：濕熱滅菌、干熱滅菌、環氧乙烷滅菌和電離輻射滅菌。這些信息章節首先可以包含一般的關于參數放行的觀點，盡管有滅菌模式，也要討論一些特殊的滅菌模式。

最終滅菌產品表達了最低風險的滅菌制藥產品目錄。不像無菌產品在微生物控制環境下制造，最終滅菌產品依附于滅菌工藝，滅菌工藝給予了可測試的最小滅菌確認等級，或者SAL。因為無菌工藝依靠排除微生物污染，并且不基于產品密封容器的致死率。這不可能評價SAL。標注無菌工藝是很重要的，SAL僅從介質的灌裝污染率或者其他風險評價來進行評估的。在最終滅菌中，計算最小SAL或者無菌可能性的精確度是可能的。因此，當描述最終工藝而非無菌工藝時，在SAL的條款中有不同的聯系，重要的是這些不同點能夠被工作在這些滅菌產品制造和控制領域的科學家和工程師充分理解。PNS和SAL條款經常用作互換交換。

最終滅菌一定不能比百萬分之一個生產單元更多的無菌可能性。這經常標注為PNS或者SAL的10-6個，或者在任何一個比百萬分之一更小的單個單元中，產品生物負載存活的可能性。通過幾個不同的發展中滅菌循環的方法，可以證明依附于10-6個PNS的最終滅菌產品就可以達到。這些方法應用的可能性需要廣泛的科學知識，至于滅菌方法的選擇要根據產品的特殊性。

當產品通過惰性藥劑進行完全滅菌，并且滅菌循環過程中沒有損失任何屬性與質量，那么過度殺滅工藝就可以經常使用。當使用這一工藝時，某些生物負載的知識應該可以確認滅菌前材料中沒有滲入次級品，這些數據應該包括產品生物負載計量數據，以及關于產芽孢細菌流行性的知識。這一工藝的數據庫不需要像生物負載數據庫一樣寬泛，生物負載數據庫需要生物負載工藝或者生物指示器/生物負載工藝。一般來說，工藝抵御性的生物指示器包含大約10-6個孢子來建立滅菌工藝的效果。然而，一個N0的孢子數量可以通過適合的殺滅性來確認。過度殺滅一般定義為一種工藝，這種工藝是能夠在12分鐘內傳遞最小的F0的個數，并且可以給予校準生物指示器中孢子數量的減少來展示生物性。

滅菌模式

濕熱滅菌

藥品的濕熱滅菌包括幾種類型的滅菌環境和滅菌媒介。飽和蒸汽、熱水噴淋和浸沒熱水工藝都被認為是濕熱滅菌環境。不同工藝通過濕熱，可能用于滅菌產品，它們包括間斷類型、滅菌器和連續類型滅菌器。

關鍵控制參數

在無菌工藝說明書中，一份已確定的關鍵工藝參數列表和它們各自控制的限制都已被定義和建立。關鍵控制參數是完全必要的，它們可以確保產品滅菌達到10-6PNS。關鍵控制參數列舉可能包括，但不限于：停滯時間限制、最大和最小工藝峰值濕度限制、平均峰值溫度，以及導致一爐或一批放行測試。所有這些滿足CFR Part211的要求（例如：來自實驗室的負載監控）。當溫度和時間的關系被很好的確定，F0可能僅用作關鍵參數，其余已測試的參數可能是第二（或非關鍵）參數，這可能包含達到峰值的最大和最小時間、腔體壓力，以及如果合適，腔體水平線、滅菌水時間高于定義溫度限制，那么要重新尋回水泵壓力差別。

環氧乙烷滅菌

通過使用環氧乙烷的滅菌藥品參數放行的應用，其難度遠高于使用濕熱工藝的滅菌產品的參數放行。環氧乙烷（ETO）滅菌的關鍵參數的相互關系比濕熱滅菌工藝更為復雜。

關鍵控制參數

關鍵參數可能包含以下：溫度、大量的相對濕度、環氧乙烷濃度、完全暴露時間、產品和負載密度以及氣體滲透性因素。

如果對關鍵參數，使用自動化的測試系統，而且滅菌負載被定義，以及嚴重了相關產品類型、密度、包裝材料和所有負載結構，那么藥品參數放行就能夠完成。一個測試關鍵因素的例子可能考慮參數放行，在工藝持續階段它將用已校準的ETO壓力記錄來提供ETO濃度的評估，或者使用直接測試法，通過IR或者氣相色譜分析法測試、ETO濃度。在滅菌期間，因為關鍵參數可能發生變化，所以參數放行沒有廣泛使用ETO進行產品滅菌。

然而，為了確保參數放行，除了完成環氧乙烷滅菌、生物指示劑（滅菌工藝之后的滅菌測試）或者為了環氧乙烷而使用物理化學積分器之外，經常用作輔助監控（關鍵參數），還是為了確保參數放行。

輻射滅菌

兩種輻射滅菌工藝被使用：伽馬滅菌或者電子束滅菌（比如電離輻射）。某些制藥產品，不論容量體積或者成品，已經使用輻射滅菌了。關于討論輻射滅菌的關鍵參數對參數放行的必要性時，通常都是參考參數放行來作為劑量放行的。劑量放行假定是使用化學放射量測定器來測定最小特定輻射劑量的轉移，這一劑量已經顯示了產品滅菌的最小劑量是10-6PNS。

總結

用參數放行代替產品的滅菌測試，如前章描述“滅菌測試”，需要由FDA優先批準。參數放行對于最終滅菌是有益的。需要更廣泛的數據建立參數放行它缺少對低等級微生物的污染的敏感度，而更廣泛數據可以達到更精確的以及更可靠的無菌產品的可能性。