科羅索酸在抗腫瘤方面的研究進展

杜 會 綜述，徐燕豐 審校

科羅索酸(corosolic acid, CA)，又名2α-羥基熊果酸，其分子式為: C30H48O4，是一種天然的五環三萜酸，存在于對萼獼猴桃、北五味子、枇杷、沙棘等植物中。作為一類極具開發潛力的天然產物，最初因其顯著的降血糖作用而引起重視[1]，被稱為“植物胰島素”，現CA已經在研究界引起了廣泛關注。科羅索酸具有抗炎、抗氧化、降血糖、減肥、抗病毒和抗心腦血管疾病作用，具有廣闊的應用前景。從貓人參中提取的單體化合物，CA在體外對大多數人腫瘤細胞具有明顯抑制生長作用，能誘導細胞周期阻滯，導致細胞凋亡[2]。

1 呼吸系統癌癥

有研究[3]表明CA以濃度和時間依賴性的方式，誘導細胞停滯于亞G1期，抑制肺癌A549細胞活力，通過以活性氧(ROS)依賴性方式減少抗凋亡蛋白，增加含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase, caspase)活性，進而誘導細胞凋亡。體內實驗[4]也表明，CA通過抑制信號轉導和轉錄激活因子3(signal transduction and activator of transcription 3, STAT3)的活化，增加浸潤淋巴細胞的數量，顯著抑制鼠肉瘤模型中的皮下瘤的發展和肺癌細胞的轉移。經證實，CA對人肺癌A549細胞實體瘤具有一定的治療作用，其作用機制可能與抑制腫瘤組織中血管內皮生長因子VEGF和CD34蛋白的表達有關[5]。李標 等[6]也證實，CA可以抑制雞胚絨毛尿囊膜CAM和卵黃囊膜YSM血管生成，表明CA對A549的抑制生長作用機制可能是通過抑制腫瘤血管生成而實現的。

2 消化系統癌癥

CA對人胃癌BGC823細胞的抑制作用呈時間、劑量依賴性[7]，其中可能的機制是抑制NF-κB亞基p65的表達，增加IκBα的表達。CA聯合5-氟尿嘧啶處理胃癌SNU-620細胞可以抑制細胞活力，通過降低Bcl-2，升高Bim，抑制mTOR來增加5-氟尿嘧啶的抗癌活性[8]。CA通過與ATP結合口袋直接相互作用來抑制VEGFR2激酶活性, 從而降低對VEGFR2 / Src / FAK / cdc42軸的控制，降低F-肌動蛋白的形成和遷移活性，可能是治療肝細胞肝癌(HCC)的新手段[9]。CA可以提高βTrCP蛋白質的穩定性，通過提高LATS1的磷酸化來增強βTrCP依賴性的YAP的泛素化，放線菌素D(AD)通過升高YAP同時下調βTrCP來增強CA誘導的肝癌細胞凋亡[10]。

CA可以通過促進β-聯蛋白N末端的磷酸化降低結腸癌細胞內β-聯蛋白的表達，并抑制由腺瘤性結腸息肉病大腸桿菌APC突變導致的結腸癌細胞的生長，發揮其對結腸癌細胞的抗癌活性[11]。也有研究[12]表明，CA劑量依賴性地抑制結腸癌HCT116細胞的活性，是因為上調促凋亡蛋白(如Bax、Fas和FasL)的水平，并降低抗凋亡蛋白(如Bcl-2和survivin)的水平，激活了caspase-3、caspase-8、caspase-9的活性。研究[13]也表明，CA對結腸癌HT-29細胞確實有抑制生長和增殖的作用。CA還可以抑制結腸癌LoVo細胞的活性，并呈劑量依賴性抑制STAT3的活性，促進細胞凋亡，其機制可能與抑制STAT3的磷酸化有關[14]。也有觀點顯示，可能與下調MMP-2、MMP-9的表達有關[15]。CA能夠誘導結腸癌CT-26細胞的凋亡，降低粘著斑激酶(FAK)和ERK1/2的磷酸化，說明CA含有能抑制血管生成素-1誘導的FAK信號傳導的抗血管生成活性[16]。

3 生殖系統癌癥

經CA處理的宮頸癌Hela細胞，Bax蛋白表達明顯增高，而Bcl-2不變，導致Bax/Bcl-2比率增加，線粒體通透性增加，進而誘導細胞凋亡[17]。CA通過誘導細胞停滯于G2/M期，下調PI3K和Akt蛋白的表達，進而抑制宮頸癌上皮細胞CaSki的增殖[18]。作為STAT3的抑制劑，CA能夠增加上皮卵巢癌細胞對化療藥物的敏感性，增強紫杉醇，順鉑和阿霉素的抗癌作用，并抑制上皮卵巢癌細胞與致瘤性巨噬細胞的細胞-細胞相互作用[19]。CA對乳腺癌細胞MCF-7、MDA-MB-231及正常乳腺細胞MCF-10A均具有明顯抑制作用[20]。CA也是通過增加Bax/Bcl-2的比率來誘導人乳腺癌MDA-MB-231細胞的凋亡，可能的機制是調節了p38/MAPK信號轉導途徑[21]。研究[22]表明人工合成CA的類似物也對乳腺癌MDA-MB-231細胞起作用，可以使其停滯于有絲分裂期。

4 其他癌癥

CA以劑量和時間依賴性的方式抑制骨肉瘤MG-63細胞的生存能力，這與caspase-3和caspase-9的活化，及線粒體膜電位的喪失和線粒體中細胞色素C的釋放有關，表明CA是通過激活線粒體途徑誘導骨肉瘤細胞凋亡的[23]。CA可能通過靶向骨髓來源的抑制細胞(MDSC)的免疫抑制活性，增強阿霉素和順鉑的抗腫瘤作用，可能與降低環氧合酶-2和CCL2的mRNA表達有關[24]。CA可以劑量依賴性地抑制人早幼粒白血病細胞HL-60的增殖，并能誘導該細胞的分化[25]。研究[26]表明，CA通過誘導HL-60細胞染色質縮合和DNA斷裂，增強線粒體功能障礙和caspase-3、caspase-8和caspase-9活化，上調Bid和Bax，而Bcl-2和Bcl-xL不受CA的影響， CA可能是治療人類白血病的潛在化學治療劑。

5 結語及展望

五環三萜類化合物在植物界中的分布極為廣泛，是許多中草藥的主要有效成分，在抗腫瘤藥物的篩選中獲得了不少有活性的化合物。作為中藥貓人參的主要有效成分，目前對于CA的研究還不夠全面，曾志 等[27]研究發現，貓人參醇提取物對胃癌SGC-7901細胞的增殖有明顯的抑制作用，且作用程度與濃度、時間相關，還可以使該細胞的形態學發生明顯變化，出現細胞凋亡的典型特征，但并未提及該醇提取物是何物。CA顯著降低了磷酸化IκB激酶-β(IKKβ)蛋白表達及NF-κB的轉錄活性，或許可以治療與NF-κB信號通路相關的疾病[28]。TEO，一種CA的類似物，可以誘導HCC細胞株阻滯于G1期，降低線粒體膜電位，改變線粒體超微結構，降低抗凋亡Bcl-2蛋白表達，增加凋亡Bax和Bid蛋白表達，增加Bax / Bcl-2比例[29]。CA是否也有這些作用，目前尚無報道。另外，對于CA的其他藥理學作用、作用機制和臨床藥理學研究還有待進一步完善。