調脂“神藥”，究竟離我們有多遠

梁春

高血脂、動脈粥樣硬化以及其引發的心腦血管疾病，是當今影響我國人民健康最主要的慢性疾病。他汀類藥物——甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，通過抑制肝臟膽固醇合成發揮調血脂作用，作為各國心腦血管疾病防治指南推薦的首選藥物，可謂居功甚偉，也締造了“他汀時代”的傳奇。然而，面對現今心腦血管疾病的高發病率、高致殘率和高死亡風險，在應用他汀后仍有較高的殘存風險。最近一款新的強力調脂藥物前蛋白轉化酶枯草溶菌素（PCSK9）抑制劑引起眾多關注，下面我們就其來龍去脈和未來應用前景做一簡單介紹。

他汀類藥物防治心腦血管疾病尚存在瓶頸

隨著流行病學、遺傳學以及基礎臨床研究的逐漸深入，發現膽固醇尤其是低密度脂蛋白膽固醇，是動脈粥樣硬化（心腦血管疾病最主要的病理基礎）最主要的元兇。臨床研究證實，血中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平降得越低，心腦血管疾病發病率也越低，甚至動脈粥樣硬化的斑塊也能逆轉變小，如能降到剛出生時的嬰兒水平（20～40毫克/分升）則更好，而目前最強效的他汀類藥物也難以達到此效果。更為重要的是，他汀調脂有一致命“軟肋”，即使其使用劑量翻倍，調脂獲益僅增加6%，但其副作用卻明顯增加。更不必說部分患者對他汀類藥物還存在抵抗或不耐受等情況。臨床的需求也促使科學家努力尋找更強效的調脂藥物，經過十幾年的不懈努力，終于發現了今天我們要重點介紹的調脂神藥PCSK9抑制劑。

PCSK9抑制劑的神奇之處

PCSK9是前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）的英文縮寫，看上去就讓人一頭霧水。那我們來換另一種說法，大家就會容易理解了。在現實社會中，大家會不會發現一種現象，有的人天天大魚大肉胡吃海喝，血脂就是不高，也不得心血管疾病；而有的人即使吃糠咽菜，血脂也降不下來，疾病還是會“找上門”。前者要感謝有個好爹媽，沒錯，是遺傳基因起作用。2003年，科學家們就是從以上這兩種有強烈反差的家族中發現了PCSK9基因。PCSK9基因功能強大，家族中有高膽固醇血癥；PCSK9基因功能缺失，低密度脂蛋白膽固醇就處于低水平。進一步研究揭示其調控血漿低密度脂蛋白膽固醇水平的機制，是通過增強降解低密度脂蛋白受體（LDL-R）受體，下調肝細胞表面的低密度脂蛋白受體數量有關。聰明的科學家意識到，如果能抑制PCSK9，就可以達到降低低密度脂蛋白膽固醇的目的，因此，PCSK9基因是降膽固醇治療的有效靶點。于是乎，針對PCSK9基因這個靶點，各路科學家大神八仙過海各顯神通，有用單克隆抗體的，有用小核糖核酸（RNA）干擾的，紛紛來抑制PCSK9基因功能，臨床上就出現了一系列不同名字的制劑。

PCSK9抑制劑之所以被稱為調脂“神藥”，是其強大的調血脂效果，遠遠超出目前包括他汀在內的調脂藥物。臨床試驗表明，相比安慰劑組，PCSK9抑制劑組的低密度脂蛋白膽固醇水平降低了55%～57%，在他汀治療基礎上可使體內膽固醇水平再降50%以上，真的可以讓您的血脂水平降到嬰兒水平！

其次，與他汀類藥物抑制膽固醇合成，減少“來路”的機理不同，PCSK9抑制劑則是增加膽固醇的“去路”，通過減少低密度脂蛋白受體的降解，穩定低密度脂蛋白受體的數量，從而加速清除體內已經合成的膽固醇。這使得二者在未來調脂治療策略上，不但可以聯合，甚至可以互補。

PCSK9抑制劑未來的應用前景

最新的FOURIER和ODYSSEY LONGTERM等隨機臨床試驗都證實，PCSK9抑制劑在降低低密度脂蛋白膽固醇水平，同時能進一步降低主要心血管事件的發生率，且具有良好的安全性。而最近安進生物依洛尤單抗注射液（Evolovumab）在國內的進口上市申請已經審批完畢，推測該產品在國內獲批上市。這類藥物也因此被視為繼他汀類之后降脂藥物領域的最大進步，具有極其廣闊臨床應用前景，或許“后他汀時代”的步伐正款款向我們走來。

但我們不得不關注PCSK9抑制劑還有諸多實際問題。

1. 由于PCSK9抑制劑都屬于生物制劑，其生產、運輸成本高昂，將導致患者沉重的用藥負擔。

2. 目前上市或在研的PCSK9抑制劑均為針劑，沒有口服制劑，且注射劑量偏大，很有可能影響患者對此類藥物的依從性。

3. PCSK9抑制劑安全性還需進一步在真實世界里觀察。

因此，從現有結果來看，我們對PCSK9抑制劑應抱積極謹慎樂觀的態度，畢竟此類藥物的研發為各類難治性高膽固醇血癥以及他汀治療不耐受患者的治療提供了新的方向，并且為聯合治療開辟出一條新的途徑。

（作者每周一下午有特需門診，周二下午有專家門診）

哪些人群的血脂異常需要治療

1.家族性高膽固醇血癥的患者

家族性高膽固醇血癥是一種罕見的常染色體顯性遺傳性疾病，有家族性的特征，患者低密度脂蛋白膽固醇數值極高，可達13～31.2毫摩/升，甚至超過18.2毫摩/升，但三酰甘油正常，易罹患心血管疾病。如果您是該類人群，那么請不要猶豫，及早啟動以他汀治療為基礎的調脂治療，必要時聯合依折麥布、ω-3脂肪酸或者中成藥等聯合治療方案，長期堅持治療、密切監測血脂水平是原則。

2.動脈硬化相關性心血管疾病（ASCVD）一級預防的患者

如果您的血脂異常在您的家族中是個案，那么治療方案的選擇首先要請專科醫生幫助判斷您是否是動脈硬化相關性心血管疾病患者或者高風險人群，再根據其具體的血脂水平和其他危險因素（如吸煙、糖尿病、體重指數等）綜合評估，而不是單純根據化驗單上的箭頭啟動調脂治療或者制定調脂治療的目標值。從最新2016年中國動脈硬化相關性心血管疾病一級預防人群血脂合適水平指南看，低密度脂蛋白膽固醇理想水平在2.6毫摩/升以下，同時我們還需對動脈硬化相關性心血管疾病個體10年發病危險進行危險分層，之后再擬定血脂治療方案。

3. 動脈硬化相關性心血管疾病二級預防的患者

對于已經明確動脈硬化相關性心血管疾病的患者，即使血脂化驗單上各項指標均正常，他汀治療都是必須的。低密度脂蛋白膽固醇理想水平在1.8毫摩/升以下或者低密度脂蛋白膽固醇下降50%。首選他汀類藥物，根據療效和耐受情況，適當調整劑量。