成人腎惡性橫紋肌樣瘤3例臨床病理分析

蔣小芹， 戴桂紅， 朱曉蔚， 盛海輝， 張麗華， 周家華

(1. 東南大學醫學院， 江蘇 南京 210009； 2. 泰州市人民醫院病理科， 江蘇 泰州 225300； 3. 生物芯片上海國家工程研究中心， 上海 201203； 4. 東南大學附屬中大醫院病理科， 江蘇 南京 210009； 5. 東南大學附屬中大醫院肝膽胰外科， 江蘇 南京 210009)

腎惡性橫紋肌樣瘤(malignant rhabdoid tumor of the kidney，MRTK)是一種罕見的高度惡性腫瘤，主要發生于嬰幼兒及青少年，發生于成人者極為少見。該腫瘤于1978年由Beckwith等[1]首次描述，稱為“橫紋肌肉瘤樣瘤”，1981年Haas等[2]將其定義為獨立的惡性腎腫瘤，并命名為MRTK。為提高對該腫瘤的認識，我們收集3例MRTK，觀察其病理組織學形態特征、免疫表型，并結合文獻復習分析診斷及鑒別診斷要點。

1 臨床資料

1.1 一般資料

收集2010年5月至2016年1月診斷為MRTK 3例患者的臨床資料，其中2例為生物芯片上海國家工程研究中心病例，1例為泰州市人民醫院病例。3例患者均為男性，平均年齡為45.7歲，病變均位于左側腎臟。

例1年齡58歲，主要臨床表現為腰腹部酸痛；例2年齡36歲，主要表現為腹部不適伴尿頻；例3為43歲，表現為間歇性左上腹部脹滿不適。

3例B超檢查均顯示左側腎實質內占位性病變，血供豐富。腹部CT檢查均提示腎實質內不均勻密度影，邊界不清，增強掃描后均有強化且密度不均勻(圖1)。

例1和例2行根治性腎切除術并淋巴結清掃，例3行根治性腎切除術。例1和例3術后加以化療。例3在術后2月發現肺轉移，1年后死于腫瘤肺轉移。例1和例2術后隨訪2年未見復發、轉移。

圖1 3例腎惡性橫紋肌樣瘤患者CT影像

1.2 病理檢查

大體檢查：腫瘤最大徑6～12 cm，境界欠清，浸潤性生長，切面灰白、灰紅，魚肉樣，質軟。鏡下觀察HE染色標本，3例均為形態比較單一的腫瘤細胞浸潤性生長，部分區域出現腺泡樣或梁狀結構。腫瘤細胞中等至偏大，圓形或卵圓形及梭形，胞質嗜酸性，部分胞質內含有特征性的球形嗜酸性包涵體，瘤細胞呈漿細胞樣或橫紋肌肉瘤樣形態，核偏位、空泡狀，核膜清晰，核仁顯著，核分裂易見(圖2)。

1.3 免疫表型

3例瘤細胞均陽性表達波形蛋白、上皮膜抗原(epithelial membrane antigen,EMA，圖2)及上皮細胞角蛋白(CKpan)，例1和例2的 CD99表達陽性，例1瘤細胞平滑肌肌動蛋白(SMA)灶區陽性，例3瘤細胞S-100灶區陽性；但3例結蛋白、CD34、肌調節蛋白(MyoD1)、突觸素、神經元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)、整合酶相互作用分子1(integrase interaetor 1,INI1)均為陰性。

圖2 腎惡性橫紋肌樣瘤組織形態學及免疫組化結果

2 討論

MRTK是腎Wilms瘤的特殊類型，由22號染色體上的INI1/SMARB1基因丟失或突變所致[3]。MRTK通常發生于嬰幼兒和兒童，約占兒童腎腫瘤的1.8%，惡性度高，預后差[4]。近年的陸續報道顯示，MRTK亦可發生于腎外其他部位，如生殖系統、胃腸道、肝臟、縱隔、眼眶、軟組織及中樞神經系統等[5]。成人MRTK極其罕見，多見于30～70歲，男女發病率無顯著差異，臨床癥狀缺乏特征性，表現為腰部酸痛、腹部包塊、尿頻、血尿等，影像學檢查亦缺乏特異性。MRTK組織由不相黏附的片狀或巢狀的大圓形或多邊形橫紋肌樣細胞組成，核大，圓形、卵圓形或腎形，核偏位，染色質呈空泡狀，核仁突出，核分裂象易見，細胞質豐富嗜酸性，胞質內可見特征性的球形毛玻璃樣包涵體。部分病例由分化原始的小圓細胞組成，或含有梭形細胞成分，部分病例內間質可呈黏液樣。腫瘤內常見出血壞死。免疫組織化學顯示，瘤細胞表達Ckpan、波形蛋白、EMA，部分病例可表達CD99、突觸素和NSE，或灶性表達S-100和肌動蛋白，但不表達結蛋白和CD34[6]。最近的報道顯示，MRTK組織INI1表達缺失，而其他類型的軟組織肉瘤如骨外尤文肉瘤、腎母細胞瘤、透明細胞肉瘤、滑膜肉瘤、橫紋肌肉瘤、上皮樣血管肉瘤、未分化肉瘤及促結締組織增生性小圓細胞腫瘤等均可表達INI1[7-9]。本組病例的免疫表型與文獻報道基本一致。

由于MRTK極為罕見，需注意與下列腫瘤鑒別： ① 腎母細胞瘤，多見于6歲以前的兒童，鏡下腫瘤主要由3種基本成分構成，即未分化的胚芽組織、間胚葉性間質和上皮樣成分，但各自比例不同。② 橫紋肌肉瘤，是15歲以下特別是嬰幼兒和兒童最為常見的一種軟組織肉瘤，其各種亞型與年齡關系密切，發生部位與年齡也有密切關系，最常發生于頭頸部、軀干和四肢。瘤細胞的形態多種多樣，但基本重演了骨骼肌胚胎發育過程中各個階段的細胞。瘤細胞表達結蛋白、肌肉特異性肌動蛋白(MSA)、MyoD1和肌漿蛋白，其中MyoD1和肌漿蛋白顯示為核染色。③ 腎細胞癌，是腎臟最常見的惡性腫瘤，多見于老年人。通常病灶與周圍分界清楚，但鏡下無包膜，癌細胞多呈實性巢索狀排列，部分呈管狀、腺泡狀或乳頭狀排列。癌細胞體積較大，呈立方形，有時呈柱狀或楔形，胞質透明，胞核染色質細膩或粗顆粒狀，圓形、卵圓形或怪異形，核仁可大可小。間質有豐富的毛細血管。癌細胞表達低分子量CKpan與波形蛋白。④ 腎透明細胞肉瘤(CCSK)，又稱兒童骨轉移性腎腫瘤，是一種發生于兒童腎臟的罕見惡性腫瘤，幾乎不發生于成人，此瘤多發生于7個月～6歲兒童，發病高峰年齡為2歲左右。CCSK典型組織學形態表現為腫瘤富含細胞成分，瘤細胞較小，大小一致，核圓形、卵圓形，染色質細膩，核仁不清，胞質淡染或空泡狀，核分裂象多少不等。瘤細胞呈巢狀、腺泡狀、梁狀、條索狀排列，間質內分布大量樹枝狀小血管，可伴有黏液樣、纖維化及玻璃樣變性。免疫組化顯示，瘤細胞除波形蛋白陽性表達，其他標志物如CK、EMA、結蛋白、S-100、HMB45、CD34、MyoD1、INI1一般均為陰性表達[10]。⑤ 間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)，是一種T細胞淋巴瘤，占兒童淋巴瘤的10%～30%。鏡下可見瘤細胞體積大、形態多樣，細胞核呈圓形、卵圓形、胚胎樣、分葉狀，或呈特征性的馬蹄形，染色質呈斑塊狀，常可見1～3個嗜堿性核仁。胞質豐富，嗜雙色性或嗜堿性。免疫表型方面，瘤細胞表達一種或數種T細胞分化抗原，如CD45RO、CD2、CD4及CD43等，大多數病例表達CD30、EMA、間變型淋巴瘤激酶(ALK)、白細胞共同抗原(LCA)，多數病例表達TIA-1和粒酶B，不表達CD15抗原[11]。⑥ 上皮樣肉瘤，是一種分化方向尚不明確的惡性腫瘤，多見于10～35歲男性，多發于四肢。瘤細胞呈結節狀或花環狀排列，結節周圍包繞膠原纖維，結節中央常伴有壞死，多個結節可融合呈地圖狀。瘤細胞呈多邊形、卵圓形或胖梭形，胞質豐富，深嗜伊紅，似上皮細胞，與周圍梭形細胞在形態上有移行。值得注意的是，上皮樣肉瘤與MRTK的鏡下形態和免疫表型均有一定重疊，免疫組化顯示，兩者均表達EMA、CKpan、波形蛋白，均不表達INI1，但60%～70%上皮樣肉瘤表達CD34和ERG[12]。

由于成人MRTK極為罕見，目前尚無統一的治療規范，臨床多參考兒童MRTK治療方案。主要的治療方法為根治性腎切除，術后輔助放、化療及生物免疫治療，但總體療效差。Grünwald等[13]報道，將靶點酪氨酸激酶抑制劑用在轉移和無手術條件的成人MRTK患者可抑制腫瘤生長，療效較好。Wohrle等[14]報道，抑制成纖維細胞生長因子受體的藥物可能成為MRTK潛在的新療法。成人MRTK較嬰幼兒MRTK惡性度低，預后好于≤2歲的嬰幼兒，但比2～18歲未成年人差[15]。

總之，成人MRTK是一種高度惡性的罕見腫瘤，易于復發及轉移，治療困難，預后不良。同時，MRTK的免疫表型比較復雜，其準確診斷需要結合臨床并注意與其他相關腫瘤鑒別。