國產CalliSpheres載藥微球治療肝癌20例臨床分析

龔溪明

原發性肝癌是起源于肝臟上皮或間葉組織的惡性腫瘤,5年生存率低于30%[1]。肝癌屬高血運性腫瘤,阻斷腫瘤血供能獲得理想的腫瘤抑制效果。隨著介入技術的研發及推廣,經導管動脈化療栓塞(TACE)成為臨床治療肝癌的重要手段,特別是對于老年肝癌病人,能降低手術及麻醉風險,損傷小,恢復快,更易于耐受[2]。載藥微球是藥物吸附于高分子聚合物基質中形成的微小球狀實體,具有靶向或長效緩釋作用,毒性低且可以延長抗腫瘤藥物與腫瘤細胞的接觸時間,已經成為近年抗腫瘤藥物研發熱點之一[3]。CalliSpheres載藥微球是我國自主研發的載藥栓塞系統,本研究對TACE聯合CalliSpheres載藥微球治療肝癌的臨床效果進行研究,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機擇取2016年1月至2018年3月我院收治的肝癌病人20例為研究對象。納入標準:(1)臨床綜合檢查首診原為發性肝癌,門靜脈主干未完全閉塞或肝門有較多代償性側支血管形成,有TACE適應證;(2)采用CalliSpheres載藥微球栓塞化療;(3)配合隨訪,臨床資料齊全;(4)簽署知情同意書。排除標準:(1)轉移性肝癌;(2)合并其他惡性腫瘤;(3)重度肝功能異常,Child-Pugh C級;(4)TACE禁忌證;(5)腫瘤廣泛轉移,預計生存期<6個月;(6)中途失訪或退出。入選病例中,男13例,女7例;年齡47～82歲,平均(63.7±9.1)歲;Child-Pugh A級11例,B級9例;腫瘤最大徑2.6～7.9 cm,平均(4.6±2.2) cm。

1.2 方法

1.2.1 CalliSpheres載藥微球制備方法:注射器抽取一瓶CalliSpheres微球(直徑100～300μm),頭端向上豎直放置使微球沉淀,待分層明顯后(約1～3 min),緩慢推出上清液,盡可能推凈。取鹽酸吡柔比星60 mg,以5%葡萄糖5 mL溶解,采用三通裝置將其與CalliSpheres微球混合到一個注射器中并封閉好。搖晃注射器,使CalliSpheres微球充分吸附、協載藥液,隨后按照1∶1的比例配比 CalliSpheres載藥微球和碘佛醇對比劑,充分混勻后靜置5 min備用。

1.2.2 治療方法:全部病人均以TACE進行治療,置入國產CalliSpheres載藥微球栓塞化療。病人一般手術前準備,術區消毒鋪巾,局部麻醉,采用Seldinger技術穿刺股動脈,常規動脈插管,注入造影劑,借助數字減影機,選擇腫瘤動脈血管插入2.7F微導管,緩慢注入混油對比劑的CalliSpheres載藥微球混懸液,注射速率為1 mL/min,待對比劑流速緩慢、觀察血管鑄型時停止栓塞。多灶者或一次栓塞后仍可見腫瘤染色者,重復注射混懸液至腫瘤染色全部消失。術后,拔出導管及鞘,穿刺點壓迫止血,加壓包扎,制動24 h,酌情予以病人保肝、止吐、鎮痛、抗感染等對癥支持治療,依據病人恢復情況適時出院。病人術后30 d復查,觀察腫瘤區碘油沉積情況及有無新病灶,并以此為據決定是否予以二次介入治療。本次納入的20例病人中,一次栓塞化療11例,二次栓塞化療7例,三次栓塞化療3例。8例病人栓塞化療術4周后行放射治療,1周3次,每次劑量4～6 Gy,照射次數為9～12次。

1.3 觀察指標與評價標準 觀察病人TACE治療情況。術后隨訪6個月,評價治療效果,觀察肝功能變化,統計不良反應。依據改良實體瘤療效評價標準[4]分為完全緩解(持續4周靶病灶消失,CR)、部分緩解(持續4周靶病灶最大徑之和減少≥30%,PR)、穩定(靶病灶腫瘤最大徑之和減少不足30%或增加不足20%,SD)、進展(出現新病灶或靶病灶腫瘤最大徑之和增加≥20%,PD)。客觀緩解率(DRR)=CR+PR,疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD。肝功能檢測指標:天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、總膽紅素(TBIL)。不良反應嚴重程度分級標準:(1)Ⅰ度:輕微癥狀,無需治療即消失;(2)Ⅱ度:短暫不適與損害,干預后易恢復,不延長住院時間;(3)Ⅲ度:暫時性損害,干預后恢復緩慢,住院時間延長;(4)Ⅳ度:癥狀造成系統器官永久損害;(5)Ⅴ級:出現窒息、休克、昏迷等危及生命的癥狀;(6)Ⅵ級:死亡。

1.4 統計學方法 以SPSS 21.0軟件進行統計分析,計量資料以均數±標準差表示,治療前后比較采用配對t檢驗,P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

全部病人均完成TACE手術,順利接受CalliSpheres載藥微球栓塞化療,手術成功率為100%。術后發熱11例,惡心、嘔吐8例,腹部不適8例,均為Ⅰ～Ⅱ度,無需處理或經對癥處理逐漸好轉并消失,未見肝膿腫、腫瘤破裂出血、肝功能衰竭等嚴重并發癥以及其他Ⅲ度以上不良反應。術后隨訪,CR 2例,PR 13例,SD 2例,PD 3例,DRR 為75.0%(15/20),DCR 為85.0%(17/20)。病人術后早期肝功能指標水平升高,術后3個月基本恢復至術前水平。見表1。

表1 病人治療前后肝功能指標比較(±s,n=20)

注:與術前比較,*P<0.05

3 討論

現階段,對于手術不能切除的中晚期肝癌病人,臨床推薦使用TACE,它能利用現代血管成像技術選擇性地將化療栓塞劑送至腫瘤血管,屬微創操作,可重復性強,一般認為對于直徑<8 cm、有包膜、血供豐富的肝癌均有良好療效[5]。

傳統TACE常以碘油聯合化療藥物混合給藥,碘油局部沉積時常不能獲得理想效果,隨著時間的延長,水溶性化療藥物會釋放進入全身循環系統,導致局部藥物濃度減低,對腫瘤的細胞毒性下降,治療效果降低,全身不良反應增加[6]。

CalliSpheres微球是國產新型的肝細胞癌化療藥物載體,具有緩釋效應。它可以通過混懸充分吸附并協載化療藥物,動脈內注射后,微球搭載的化療藥物可以在瘤體內緩慢可控地釋放,不僅能達到較高的藥物濃度,而且可以延長藥物在腫瘤組織中的作用時間[7]。同時,CalliSpheres微球栓塞能夠減少化療藥物進入全身系統。有研究表明,CalliSpheres微球栓塞術后病人血藥濃度顯著低于碘油,能獲得與HepaSphere相當的效果,減少相關全身不良反應[8]。另有研究指出,以CalliSpheres載藥微球聯合碘化油可獲得協同效應,增強栓塞效果,前者持續栓塞于腫瘤血管內,能防止血液沖刷碘化油,從而更完全地栓塞腫瘤動脈[9]。本次臨床研究結果顯示,病人應用CalliSpheres載藥微球治療后DRR為75.0%,DCR為85.0%,與文獻報道結論相近[10]。值得注意的是,肝癌病人術后早期腹部不適等不良反應發生率較高,肝功能指標上升,考慮可能與局部藥物作用時間延長,增加肝區毒性反應有關,但具體原因尚有待驗證。不過病人不良反應癥狀可經臨床干預得到有效控制,綜合來看仍安全有效,具備臨床推廣價值。