瑞舒伐他汀聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病臨床研究

崔素敏，張會敏，王東凌，王 鴿，張 虹

（河北省石家莊市鹿泉人民醫(yī)院，河北 石家莊 050200）

糖尿病腎病（DN）屬慢性微血管并發(fā)癥，主要病理特征為細胞外基質(zhì)增多和系膜細胞增殖肥大，同時，慢性炎性反應(yīng)和糖脂代謝紊亂均加速了DN的發(fā)生和發(fā)展[1]。DN發(fā)病隱襲且進展緩慢，隨著病情的發(fā)展，逐漸表現(xiàn)出腎小球濾過率下降和蛋白尿等特征，經(jīng)10～20年的發(fā)展最終會發(fā)展為終末期腎病，是糖尿病患者死亡的主要原因[2]。DN的早期干預(yù)和防治，以及減少蛋白尿，對于延緩病情發(fā)展和腎功能衰竭，降低病死率，改善患者的預(yù)后和生活質(zhì)量具有重要意義[3]。血管緊張素受體拮抗劑（ARB）治療DN的臨床療效已被證實[4]。他汀類藥物在調(diào)節(jié)血脂的同時還可保護腎臟，因此受到越來越多的關(guān)注[5]。本研究中觀察了瑞舒伐他汀聯(lián)合纈沙坦治療DN的療效及對腎功能的影響。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：均符合1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）制訂的糖尿病診斷標準，24 h尿微量白蛋白排泄率（UAER）為 20 ～ 200 μg／min；依從性好，神志清醒；資料完整；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者及其家屬對本研究知情并簽署知情同意書。

排除標準：原發(fā)性腎臟疾病；嚴重心、肝等重要器官衰竭或功能不全；合并有泌尿系統(tǒng)感染、腎臟腫瘤、腎炎等其他腎臟疾病；惡性腫瘤；嚴重心血管疾病；有系統(tǒng)性疾病或自身免疫疾病；1個月內(nèi)服用過他汀類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或ARB等。

病例選擇與分組：選取我院2014年2月至2017年2月收治的DN患者126例，隨機分為治療組和對照組，各63例。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表 1。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝63）

1.2 方法

患者均給予常規(guī)干預(yù)，包括適當運動，調(diào)整作息時間，飲食以低蛋白、低鹽、低脂為主，控制總熱量攝入，給予口服降血糖藥物或注射胰島素控制血糖水平。血糖控制目標：空腹血糖（FBG）為 6.0 ～7.0 mmol／L，餐后 2 h 血糖 （2 h PG）＜ 11 mmol／L，糖 化 血 紅 蛋 白 （HbA1C）＜7.0%。對照組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服纈沙坦膠囊（北京諾華制藥有限公司，國藥準字H20040217，規(guī)格為每粒80 mg），每次80 mg，每日2次。治療組患者在對照組患者治療基礎(chǔ)上加服瑞舒伐他汀鈣片（南京先聲東元制藥有限公司，國藥準字 H20113246，規(guī)格為每片 10 mg），每次10 mg，每日1次。兩組患者均連續(xù)治療6個月。

1.3 觀察指標

血糖、血脂水平：治療前后采集患者的空腹靜脈血，使用糖化血紅蛋白儀檢測HbA1C，應(yīng)用血糖儀檢測FBG和2 h PG，應(yīng)用全自動生化分析儀測定總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C）。

24 h UAER和腎功能相關(guān)指標：收集患者24 h尿液，采用放射免疫法檢測尿液中微量白蛋白水平，應(yīng)用公式 [UAER（μg／min）＝尿微量白蛋白 (μg／L)×24 h尿量（L）／1 440(s)]，計算 24 h UAER，連續(xù)檢測 3 次，求平均值。采集患者空腹靜脈血，應(yīng)用全自動生化分析儀測定血清胱抑素 C（CysC）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、視黃醇結(jié)合蛋白（RBP）。

炎性因子指標：取患者空腹靜脈血，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測腫瘤壞死因子－α（TNF－α）、白細胞介素 6（IL －6）、白細胞介素 18（IL －18）水平，應(yīng)用免疫比濁法檢測超敏C反應(yīng)蛋白（hs－CRP）水平。所有操作均嚴格按試劑盒說明書進行。

不良反應(yīng)：記錄兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件分析。計數(shù)資料以百分率表示，行 χ2檢驗；計量資料以s表示，行 t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表4。治療期間兩組均未出現(xiàn)嚴重的肝腎功能損害，治療組有1例出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶輕度升高，經(jīng)治療后緩解；兩組出現(xiàn)輕度頭暈、惡心等癥狀各2例，停藥后，癥狀均自行消失。兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，無顯著性差異（P ＞0.05）。

3 討論

DN的發(fā)病機制尚不明確，可能與氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)紊亂、腎素－血管緊張素系統(tǒng)（RAS）激活異常等有關(guān)。RAS激活與患者的腎臟和全身血流動力學密切相關(guān)，通過作用于相關(guān)激素和受體而收縮腎臟血管，促進腎小管吸收水鈉[6]。同時，其還加速了細胞的增殖與纖維化，促進相關(guān)的細胞因子分泌，導(dǎo)致炎癥、氧化應(yīng)激及血栓，最終損傷腎小球[7]。機體內(nèi)持續(xù)的高血糖狀態(tài)，促使晚期糖化終產(chǎn)物形成，可刺激腎臟固有細胞分泌IL－6，IL－18，TNF－α等細胞炎性因子，通過自分泌和旁分泌等方式產(chǎn)生炎癥級聯(lián)反應(yīng)，較多的炎性介質(zhì)、生長因子、血管活性物質(zhì)等是引起腎組織損傷的重要因素[8－9]。早期DN無明顯癥狀，易被忽視而使病情惡化，耽誤最佳治療時期，一旦發(fā)展為臨床腎病，24 h UAER超過30～300 mg后，會給腎臟已造成不可逆轉(zhuǎn)的損傷，故早期診斷和有效干預(yù)對疾病的治療至關(guān)重要。

表2 兩組患者血糖和血脂水平比較（s，n＝63）

表2 兩組患者血糖和血脂水平比較（s，n＝63）

注：與本組治療前比較， P＜0.05；與對照組治療后比較，P ＜0.05。

治療組 對照組項目FBG（mmol／L）2 h PG（mmol／L）HbA1C（% ）TC（mmol／L）TG（mmol／L）LDL －C（mmol／L）HDL － C（mmol／L）治療后8.11 ± 1.52 10.08 ± 1.63 8.62 ± 1.31 6.36 ± 1.22 2.51 ± 0.51 4.32 ± 0.49 1.08 ± 0.22治療前11.72 ± 2.54 16.57 ± 3.02 11.11 ± 2.37 6.92 ± 1.25 2.92 ± 0.55 4.54 ± 0.51 0.88 ± 0.24治療后8.02 ± 1.68 10.05 ± 1.72 8.55 ± 1.26 4.87 ± 0.89 1.70 ± 0.45 2.86 ± 0.45 1.19 ± 0.28治療前12.01 ± 2.61 16.48 ± 3.21 10.96 ± 2.15 6.89 ± 1.36 2.88 ± 0.52 4.51 ± 0.53 0.90 ± 0.26

表3 兩組患者炎性因子水平比較（s，n＝63）

表3 兩組患者炎性因子水平比較（s，n＝63）

hs－CRP（mg／L） IL －6（ng／L）組別P P治療組對照組t值P治療前8.51 ±1.31 8.45 ±1.42 0.423＞0.05治療后3.89 ±0.82 6.24 ±1.20 8.578＜0.05 t值10.264 7.287＜0.05＜0.05治療前16.67 ±2.87 16.55 ±2.71 0.336＞0.05治療后8.12 ±2.14 12.45 ±3.02 7.862＜0.05 t值11.356 8.026＜0.05＜0.05 TNF － （ng／L） IL －18（ng／L）組別P P治療組對照組t值P治療前54.51 ±15.46 53.75 ±16.12 0.325＞0.05治療后21.98 ±8.81 35.47 ±9.21 8.674＜0.05 t值12.356 8.921＜0.05＜0.05治療前156.26 ±42.16 157.59 ±41.74 0.135＞0.05治療后106.25 ±34.18 136.03 ±35.01 5.023＜0.05 t值9.752 4.527＜0.05＜0.05

表4 兩組患者24 h UAER和腎功能指標比較（s，n＝63）

表4 兩組患者24 h UAER和腎功能指標比較（s，n＝63）

指標24 h UAER（ g ／min）t值0.432 8.123 P時間治療前治療后t值P治療前治療后t值P治療前治療后t值P治療前治療后t值P治療前治療后t值P治療組73.55 ± 11.54 37.59 ± 7.88 11.453＜ 0.05 3.51 ± 1.05 2.12 ± 1.01 6.212＜ 0.05 75.62 ± 10.13 58.57 ± 7.21 6.948＜ 0.05 5.89 ± 1.11 5.86 ± 1.03 0.224＞ 0.05 83.56 ± 6.88 80.05 ± 4.56 0.584＜ 0.05對照組72.62 ± 11.23 57.69 ± 10.46 7.253＜ 0.05 3.48 ± 1.02 2.98 ± 1.06 4.564＜ 0.05 75.85 ± 10.22 69.31 ± 9.43 5.627＜ 0.05 5.87 ± 1.13 5.84 ± 1.04 0.176＞ 0.05 82.01 ± 7.01 81.68 ± 5.13 0.235＜ 0.05＞ 0.05＜ 0.05 CysC（mg ／L）0.385 5.267＞ 0.05＜ 0.05 RBP（mg ／L）0.122 4.328＞ 0.05＜ 0.05 BUN（mmol／L）0.173 0.257＞ 0.05＞ 0.05 Cr（ mol／L）0.361 0.271＞ 0.05＞ 0.05

他汀類藥物是臨床應(yīng)用廣泛的調(diào)脂藥物，在非依賴調(diào)脂的腎臟保護中可發(fā)揮重要作用，作用機制可能為抗炎癥、改善腎臟血流動力學、誘導(dǎo)細胞凋亡、抑制細胞增殖、抗氧化損傷和保護內(nèi)皮細胞等[10]。宋艷等[11]研究發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀在調(diào)節(jié)血脂的同時，還能有效降低患者的尿微量白蛋白排泄，降低腎組織中血管細胞黏附分子 －1和hs－CRP等炎性介質(zhì)的表達，減少蛋白尿，保護腎功能。殷建等[12]的研究表明，阿托伐他汀治療DN后，腎臟纖維化及腎功能均得到有效改善。

纈沙坦為新型ARB類藥物，主要作用機制為通過高度選擇性競爭血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）受體，使腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)因Ang阻斷而受到抑制，因而降低出球小動脈阻力，使腎小球內(nèi)高壓、高濾過、高灌注和腎間質(zhì)纖維化情況得到緩解，有效改善腎臟血流動力學，抑制腎小球系膜細胞過度增生[13]。纈沙坦可阻斷免疫復(fù)合物在腎小球基底膜沉降，阻止巨噬細胞浸潤，改善腎小球濾過膜的通透性，有效修復(fù)損傷的腎小球基底膜，降低24 h UAER[14]。吳勝斌等[15]的研究也證實，纈沙坦在降低尿蛋白和降血壓等方面具有很好的臨床療效。盧妙心等[16]的研究也發(fā)現(xiàn)，纈沙坦聯(lián)合阿托伐他汀較單用纈沙坦的療效更顯著。

本研究結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀聯(lián)合纈沙坦治療DN能有效調(diào)節(jié)患者的血脂，降低24 h UAER和減輕炎性反應(yīng)，保護腎功能，值得臨床推廣。