糖尿病周圍神經病變不同給藥方案的成本－效果比較

陳巧輝，陳德志，蘇寶燕，王佳坤，陳志民

（中國人民解放軍第九一 醫院藥學科，福建 泉州 362000）

糖尿病周圍神經病變（DPN）是糖尿病常見慢性并發癥，2013年的調查顯示，3.47億糖尿病患者中DPN發病率高達60% ～70%。其發病隱匿，且隨著病程的延長，治療越發困難，臨床主要表現為肢端感覺異常、肢體疼痛麻木、肢體乏力，嚴重者有發生足部潰瘍和截肢的風險，已成為糖尿病致殘致死的主要原因[1]。由于DPN發病機制復雜，病情多變，臨床用藥方案較多，效果不一，為了探尋經濟效佳的治療方案，本研究中采用回顧性分析方法，比較了3種DPN給藥方案的臨床療效，并采用成本－效果分析法進行藥物經濟學評價，為臨床選擇恰當的治療方案提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：符合世界衛生組織（WHO）制定的2型糖尿病診斷標準[2]；具有DPN的臨床表現，包括肢體感覺麻木、針刺感、蟻行感或燒灼樣疼痛、閃痛及刀割樣疼痛等；深感覺減退，跟腱反射、膝腱反射減弱、消失等；肌電圖（EMG）檢查提示正中神經、腓總神經和脛骨神經傳導速率減慢；初診為DPN。

排除標準：其他疾病所致外周神經病變；精神、神經系統疾病；嚴重肝、腎功能障礙及嚴重臟器病變；對本研究所用藥物過敏；未按療程完成治療或服藥依從性較差。

1.2 病例選擇與分組

選取我院內分泌科2016年1月至2017年3月收治的DPN患者120例，根據治療方案的不同分為A組、B組和C組，各40例。3組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表 1。

表1 3組患者一般資料比較（n＝40）

1.3 方法

3組患者均嚴格控制飲食，同時給予胰島素和口服降糖藥基礎治療，血糖控制穩定并持續1個月以上；均使用硫辛酸注射液（丹東醫創藥業有限責任公司，國藥準字 H20065201，規格為每支 12 mL ∶0.3 g）600 mg 加0.9%氯化鈉注射液（安徽雙鶴藥業股份有限公司，國藥準字 H34023608，規格為每瓶 250 mL）250 mL靜脈滴注，每日1次。在此基礎上，B組加用甲鈷胺注射液（日本衛材株式會社，進口藥品注冊證號BX20010196，規格為每支 500 μg）500 μg，肌肉注射，每日 1 次；C 組加服依帕司他片（山東達因海洋生物制藥有限公司，國藥準字 H20050893，規格為每片 50 mg）50 mg，每日3次。3組療程均為28 d，治療期間不使用其他擴血管藥物及神經營養藥物。

1.4 療效判定標準

顯效：自覺癥狀消失，膝跟腱反射基本恢復正常，振動覺恢復正常，正中神經和腓總神經的神經傳導速率較前增加5 m／s以上或恢復正常；有效：自覺癥狀改善，膝腱反射、振動覺好轉，正中神經和腓總神經的神經傳導速率較前增加，但幅度小于5 m／s；無效：自覺癥狀無好轉，膝腱反射、振動覺無改善，正中神經和腓總神經的傳導速率無變化。總有效＝顯效＋有效。

1.5 成本確定及成本－效果評價

藥物經濟學的成本包括在實施某一藥物治療方案時所需要投入和消耗的所有資源，包含直接成本、間接成本和隱性成本[3]。本研究中，所有患者的間接成本、隱性成本均可忽略不計，只有使用的藥物有所不同，因此成本只計算3組患者治療周期內藥品價格即可[4]。成本－效果分析是以特定治療目的或臨床效果為指標，分析不同治療方案獲得單位健康產出所需成本的決策方法。成本－效果比越小，該方案越具有經濟性[5]。增量成本－效果比（Δ C／Δ E）是以最低成本為參照，其他方案與之對比而得。比值最小的價值效應最大，給藥方案最優，該方案的實際意義就會越大[6]。在進行藥物經濟學分析時，存在較多無法控制的因素，會影響分析結果的有效性和準確性。應用敏感度分析能驗證相關因素影響分析結果的程度[5]。本研究假設藥品費用下調10%，對獲得成本－效果分析結果進行敏感度分析。

1.6 統計學處理

2 結果

2.1 療效及安全性評價

結果見表2和表3。3組患者治療期間均未見明顯不良反應，肝、腎功能及血常規等指標均無異常。

表2 3組患者神經傳導速率變化比較（s，m／s，n＝40）

表2 3組患者神經傳導速率變化比較（s，m／s，n＝40）

注：與本組治療前比較， P ＜0.05；與 A 組治療后比較，＃P ＜0.05。

運動神經 感覺神經組別 時間A組B組C組治療前治療后治療前治療后治療前治療后正中神經39.4 ± 2.3 42.5 ± 1.9 39.2 ± 2.6 47.1 ± 2.3 ＃40.7 ± 2.0 48.7 ± 2.5 ＃腓總神經40.2 ± 2.6 43.8 ± 2.3 40.5 ± 2.3 48.2 ± 2.5 ＃39.7 ± 2.7 48.5 ± 2.1 ＃正中神經37.9 ± 2.3 42.2 ± 2.6 38.2 ± 2.7 46.9 ± 3.2 ＃37.9 ± 2.6 47.2 ± 2.4 ＃腓總神經38.4 ± 3.1 41.9 ± 2.7 37.5 ± 3.2 45.4 ± 2.1 ＃37.7 ± 2.8 45.2 ± 2.1 ＃

表3 3組患者臨床療效比較[例（%），n＝40]

2.2 藥品成本－效果及敏感度分析

依據我院2016年1月的藥品價格，文中所用甲鈷胺注射液單價為14.94元，硫辛酸注射液單價為28.88元，氯化鈉注射液單價為3.58元，依帕司他片單價為3.05元，以此計算藥品總成本。3組治療方案的成本－效果分析結果見表4，敏感度分析結果見表5。結果顯示，研究結果與成本下降之前具有一致性。

3 討論

DPN的發病機制尚不完全清楚，一般認為與代謝、血管自身免疫、氧化應激等異常有關，至今仍無有效的治療方法[7]。穩定地控制血糖水平是DPN治療的基礎與關鍵，對于預防DPN及延緩其病程仍有決定意義，治療越早，效果越明顯[8]。近年來，抗氧化應激、神經營養與修復及醛糖還原酶抑制劑已成為病因治療的核心[9]。

表4 3組治療方案成本－效果分析（n＝40）

表5 3組治療方案敏感度分析（n＝40）

硫辛酸被譽為“萬能抗氧劑”，可有效清除氧自由基，控制過氧化物，增加神經營養及血管的血流量，進而加快神經傳導速率，并通過增加神經Na＋，K＋－ATP酶活性改善DPN癥狀[10]，是近年來受到廣泛關注的治療DPN的重要藥物。就機制而言，氧化應激仍是糖尿病的重要治療靶點，但治療策略比以往的單一抗氧化治療更復雜，采用聯合治療方案可能更具有優勢。甲鈷胺是有效的神經修復劑，通過甲基化反應促進細胞核酸、蛋白和脂質的合成，特別是促進構成髓鞘的卵磷脂的合成和軸索的形成，加快修復損傷的神經組織，改善神經傳導[11]。它是治療DPN最基本、應用最早的藥物[12]。本品與強效抗氧化劑硫辛酸聯用，從不同機制發揮作用，療效更顯著[9，13]。依帕司他為新型醛糖還原酶抑制劑，可阻斷多元醇旁路，抑制醛糖還原酶活性，阻止神經細胞山梨醇蓄積，增加內皮細胞一氧化氮的生成，從而抑制高糖介導的中性粒內皮細胞及內皮黏附因子的表達，以改善周圍神經的傳導速率和癥狀，對DPN具有病因治療作用[13]。研究表明，依帕司他和硫辛酸通過抑制氧化應激及炎性反應可有效改善DPN患者的神經功能，且安全性較高，聯合用藥的效果優于單獨用藥[7]。

治療DPN，臨床醫師根據經驗給藥，有單一給藥，也有聯合不同機制藥品給藥，效果各異。本研究結果顯示，B組和C組患者治療后的神經傳導速率明顯加快（P ＜0.05），療效明顯提高（P ＜0.05），但 B組與 C 組無明顯差異（P＞0.05），提示硫辛酸聯合甲鈷胺或依帕司他均可明顯提高治療DPN的療效，但后兩者療效無明顯差異。運用成本－效果法對3種治療方案進行分析發現，3種方案的總有效率依次為C＞B＞A，成本及成本－效果比依次為A＞B＞C，敏感度分析支持成本－效果分析結果。治療過程中，3組皆無明顯不良反應。從藥物經濟學角度看，C組治療方案最佳。

綜上所述，硫辛酸聯合依帕司他治療DPN既經濟又高效，值得臨床醫師首選。但由于本研究為回顧性研究，樣本量較小，觀察時間較短，導致研究結果外推受限，尚需更多大樣本、多中心的隨機對照臨床試驗和長期隨訪進一步驗證其藥物經濟學分析結果。