坤泰膠囊聯(lián)合去氧孕烯炔雌醇片治療功能失調(diào)性子宮出血臨床研究

唐春榮

（安徽省宿州市立醫(yī)院中醫(yī)婦科，安徽 宿州 234000）

功能失調(diào)性子宮出血（DUB）是指由神經(jīng)內(nèi)分泌引起的子宮異常出血，常發(fā)生于青春期或圍絕經(jīng)期，臨床多表現(xiàn)為月經(jīng)周期不規(guī)律、不孕及慢性盆腔炎等[1]，常用治療方法包括藥物治療、刮宮及切除子宮等。刮宮止血術(shù)雖能清除過度增生的子宮內(nèi)膜，但對機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌失衡無明顯改善作用，且絕大部分患者有保留子宮的愿望。DUB的主要治療原則為止血、調(diào)整月經(jīng)周期、減少經(jīng)量等，目前臨床常用藥物為去氧孕烯炔雌醇片，但單用止血療效欠佳，且不良反應(yīng)較大，臨床應(yīng)用受限[2]。坤泰膠囊是中藥復(fù)方制劑，有滋陰清熱、安神除煩的功效，可改善卵巢功能，同時(shí)調(diào)節(jié)以雌激素為代表的多種激素水平[3]。然而中藥具有起效慢、患者耐受性差及治療周期長等缺陷。本研究中觀察了坤泰膠囊聯(lián)合去氧孕烯炔雌醇片治療DUB的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《異常子宮出血診斷與治療指南》[4]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；月經(jīng)周期紊亂、月經(jīng)量增多或子宮大出血；對研究用藥無禁忌證；研究符合我院醫(yī)學(xué)倫理委員會相關(guān)規(guī)定，患者及其家屬均簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：月經(jīng)先期、宮頸息肉等其他疾病引起的陰道出血；腫瘤、感染等相關(guān)疾病；甲狀腺功能亢進(jìn)等內(nèi)分泌疾病；既往或目前存在重度貧血或有輸血史；異物或外源性損傷導(dǎo)致陰道出血。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2014年1月至2017年1月收治的DUB患者64例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組與研究組，各32例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表 1。

表1 兩組患者一般資料比較（s，n＝32）

表1 兩組患者一般資料比較（s，n＝32）

組別對照組研究組t值P值年齡（歲）43.12 ±3.21 43.79 ±2.71 0.902 0.370病程（年）3.34 ± 1.08 3.09 ± 0.75 1.076 0.286子宮內(nèi)膜厚度（mm）9.85 ± 2.48 9.47 ± 2.04 0.669 0.506體質(zhì)量指數(shù)（kg ／m2）22.48 ± 1.78 23.01 ± 2.23 1.051 0.297

1.2 方法

兩組患者均進(jìn)行診斷性刮宮，病理活檢排除其他惡性疾病所引起的子宮出血。在此基礎(chǔ)上，對照組患者口服去氧孕烯炔雌醇片（N.V.Organon公司，進(jìn)口藥品注冊證號H20170258，規(guī)格為每片含去氧孕烯0.15 mg及炔雌醇 20 μg），診斷性刮宮術(shù)后第 1次月經(jīng) 5 d內(nèi)，晚飯后口服，1次／日，2片／次，止血3 d后改為1次／日，1片／次，維持21 d，以此為1個(gè)療程，下次月經(jīng)來潮時(shí)繼續(xù)下1個(gè)療程。研究組患者在對照組患者治療基礎(chǔ)上加服坤泰膠囊（貴陽新天藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20000083，規(guī)格為每粒 0.5 g），術(shù)后第 1次月經(jīng) 5 d后口服，3次／日，4粒／次，連服21d，以此為 1個(gè)療程，下次月經(jīng)來潮時(shí)繼續(xù)下一個(gè)療程。兩組均治療6個(gè)療程，并以電話或門診復(fù)查的方式隨訪1年。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：治療前后采集患者清晨空腹靜脈血4 mL，以 3 000 r／min的速率離心 8 min，取上清液，－30℃冰箱中保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）及卵泡刺激素（FSH）水平，試劑盒購自上海滬宇生物科技有限公司，嚴(yán)格按試劑盒說明進(jìn)行操作。記錄控制出血（陰道出血明顯減少）時(shí)間與完全止血（陰道出血完全停止）時(shí)間。

療效判定標(biāo)準(zhǔn)[5]：治愈，陰道出血停止，各項(xiàng)臨床癥狀消失，月經(jīng)周期、經(jīng)量、經(jīng)期均恢復(fù)正常，停藥3個(gè)月內(nèi)癥狀無復(fù)發(fā)；顯效：陰道出血基本控制，各項(xiàng)臨床癥狀消失，月經(jīng)周期、經(jīng)量、經(jīng)期均恢復(fù)正常；有效：陰道出血量明顯少于治療前，各項(xiàng)臨床癥狀基本消失；無效：陰道出血量未得到控制，甚至有加重，各項(xiàng)臨床癥狀無變化，甚至有加重。總有效＝治愈＋顯效＋有效。

安全性：觀察患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括血、尿常規(guī)及肝、腎功能異常等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表4。治療及隨訪期間，對照組患者出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、轉(zhuǎn)氨酶升高、肝功能受損各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.38%（3／32）；研究組患者出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低2例，轉(zhuǎn)氨酶升高、肝功能受損各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為12.50%(4／32)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)（χ2＝ 0.160，P ＝ 0.689）。

3 討論

DUB是臨床婦科疾病中常見的難治性非器質(zhì)性疾病，發(fā)病原因通常與中樞神經(jīng)系統(tǒng)－下丘腦－垂體－卵巢軸系內(nèi)調(diào)控失常有關(guān)，此外，機(jī)體卵巢自身衰退引發(fā)的局部功能失調(diào)，如雌激素、孕激素分泌紊亂、子宮內(nèi)膜異常增生脫落，也是DUB發(fā)生的基本啟動因素[6－7]。針對上述兩種機(jī)制導(dǎo)致的性激素失常，西醫(yī)治療通常給予婦科內(nèi)分泌的性激素藥物治療，可有效控制出血。中醫(yī)認(rèn)為，DUB屬“崩漏病”范疇，病機(jī)為沖任不固、氣虛失攝、瘀血內(nèi)阻及破血妄行，主要治療原則為益氣養(yǎng)血、補(bǔ)腎益陰、促進(jìn)陰陽轉(zhuǎn)化，且療效逐漸得到認(rèn)可[8－9]。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n＝32]

表3 兩組患者止血時(shí)間比較（s，h，n＝32）

表3 兩組患者止血時(shí)間比較（s，h，n＝32）

組別對照組研究組t值P值控制出血時(shí)間30.92 ± 8.37 15.27 ± 5.13 9.018 0.000完全止血時(shí)間46.19 ± 10.65 31.81 ± 7.56 6.228 0.000

表4 兩組患者治療前后血清性激素水平比較（s，n＝32）

表4 兩組患者治療前后血清性激素水平比較（s，n＝32）

注：與本組治療前比較， P ＜0.05。

組別LH（U ／L） E2（nmol／L） FSH（U ／L）治療后6.06 ± 1.13 5.22 ± 1.19 2.896 0.005對照組研究組t值P值治療前7.85 ± 1.63 7.71 ± 1.59 0.348 0.729治療后6.06 ± 1.02 5.41 ± 1.39 2.133 0.037治療前203.26 ± 13.87 204.61 ± 13.92 0.389 0.699治療后155.17 ± 19.37 110.24 ± 21.14 8.864 0.000治療前7.52 ± 1.34 7.41 ± 1.02 0.370 0.713

去氧孕烯炔雌醇片主要成分為去氧孕烯、炔雌醇，其中去氧孕烯可直接與子宮內(nèi)膜上的孕激素受體結(jié)合，使子宮內(nèi)膜從增生期轉(zhuǎn)變?yōu)榉置谄冢瑫r(shí)可限制子宮內(nèi)膜修復(fù)[10]。而炔雌醇可降低子宮內(nèi)膜毛細(xì)血管通透性，激活子宮內(nèi)膜創(chuàng)面毛細(xì)血管的凝血機(jī)制，達(dá)到止血目的[11]。坤泰膠囊于2000年上市，屬國家三類中藥新藥，由《傷寒雜病論》中的黃連阿膠湯演變而來，由熟地黃、阿膠、黃芩、黃連、白芍、茯苓6味中藥組方，具有滋陰養(yǎng)血、清虛熱等功效[12]。坤泰膠囊可提高婦女血中雌激素水平，增強(qiáng)卵泡液的微循環(huán)功能，延長卵巢壽命[13]，可調(diào)節(jié)卵巢性激素水平，降低血清FSH及LH水平，增強(qiáng)卵巢對性激素水平的敏感性，促進(jìn)卵泡生長發(fā)育[14]。

本研究結(jié)果顯示，研究組總有效率明顯高于對照組（P＜0.05），且控制出血及完全止血時(shí)間均短于對照組，這與陳蘭等[15]的研究結(jié)果基本一致。E2水平過高會導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異常增生；LH由腺垂體嗜堿性粒細(xì)胞分泌，F(xiàn)SH由垂體前葉分泌，兩者異常均與機(jī)體內(nèi)分泌紊亂有關(guān)，當(dāng)LH和FSH偏高時(shí)易造成卵巢功能失調(diào)，導(dǎo)致雌孕激素水平分泌失調(diào)，繼而影響卵泡破裂、排卵，不排卵則無黃體形成，對孕激素的分泌造成影響，子宮內(nèi)膜則一直停留在增殖期而不能轉(zhuǎn)變?yōu)榉置谄冢瑥亩l(fā)DUB。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后LH，E2，F(xiàn)SH水平均降低，且研究組低于對照組，提示上述2種治療方案均可有效調(diào)節(jié)患者血清性激素水平，且聯(lián)合治療調(diào)節(jié)效果更佳。分析其原因，去氧孕烯炔雌醇片可抑制機(jī)體雌激素、孕激素分泌，同時(shí)促進(jìn)E2水平下降至卵泡早期，促進(jìn)異位子宮內(nèi)膜的衰竭、萎縮，從而起到止血作用[16]。加之坤泰膠囊中熟地黃性溫、味甘，可滋陰養(yǎng)血、填精益髓；白芍?jǐn)筷帲⒛z滋陰，兩者聯(lián)合發(fā)揮補(bǔ)血養(yǎng)血之效以安神；黃芩、黃連清熱瀉心肺；茯苓益心脾、寧心神[17]。諸藥合用，可發(fā)揮清心除煩及調(diào)節(jié)陰陽的功效。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率均較低且相當(dāng)，提示聯(lián)合用藥安全性好，這可能與坤泰膠囊為純中藥制劑，不含雌激素有關(guān)，在改善機(jī)體子宮內(nèi)膜容受性的同時(shí)對子宮內(nèi)膜增生無刺激，從而避免了因內(nèi)膜過度增生所產(chǎn)生的不良反應(yīng)。

綜上所述，坤泰膠囊聯(lián)合去氧孕烯炔雌醇片治療DUB的臨床療效顯著，可有效止血，調(diào)節(jié)性激素水平，安全性好，值得臨床推廣。