阿托伐他汀逆轉原發性高血壓患者左心室心肌肥厚臨床研究

張慧閣，鄭榮果，任紅欣

（河北省元氏縣醫院，河北 石家莊 051130）

高血壓病理生理過程復雜，持續進展可能造成全身小動脈病變，外周血管阻力上升，刺激心肌細胞肥大，誘發心肌間質纖維化，導致心臟結構改變，引起左心室心肌肥厚，如不及時有效干預，可能發展為心律失常、心力衰竭，甚至危及生命[1]。阿托伐他汀不僅可以調血脂，而且對改善高血壓患者的心肌肥厚也有一定療效。本研究中探討了阿托伐他汀逆轉原發性高血壓患者左心室心肌肥厚的作用機制，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《中國高血壓防治指南2010》[2]中高血壓診斷標準并確診；原發性高血壓；心臟彩超檢查提示左心室心肌肥厚，舒張期室間隔厚度（IVST）≥10 mm；本研究經醫院醫學倫理委員會審核通過，患者或其家屬對本研究知情并簽署知情同意書。

排除標準：嚴重心肌病、心律失常、心力衰竭等心臟疾?。粐乐馗巍⒛I功能不全；惡性腫瘤；繼發性高血壓；年齡小于18歲或大于70歲；妊娠期，哺乳期；他汀類藥物過敏史或禁忌史。

病例選擇與分組：選取醫院2014年6月至2016年6月收治的原發性高血壓伴左心室心肌肥厚患者50例，按隨機數字表法分為觀察組與對照組，各25例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

1.2 方法

兩組患者均給予控制鈉鹽攝入、增強體育運動、合理膳食、控制體質量、徹底戒煙、限制飲酒等生活方式干預。對照組患者口服苯磺酸氨氯地平片（蘇州東瑞制藥有限公司，國藥準字 H20020390，規格為每片5 mg），每次5 mg，每日1次；口服鹽酸貝那普利片（深圳信立泰藥業股份有限公司，國藥準字H20043648，規格為每片10 mg），每次10 mg，每日1次。觀察組患者在對照組患者治療基礎上加服阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，國藥準字 J20120050，規格為每片10 mg），每次 10 mg，每日1次，療程均為6個月。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝25）

1.3 觀察指標

血管內皮細胞功能：采用放射免疫法測定血漿內皮素 －1（ET －1）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）水平，采用硝酸還原法測定血漿一氧化氮（NO）水平。

心肌纖維化指標：采用酶聯免疫吸附試驗法測定血清結締組織生長因子（CTGF）、轉化生長因子 －β1（TGF－β1）水平，采用放射免疫法測定血清Ⅰ型前膠原羧基端肽（PⅠCP）、Ⅲ型前膠原氨基末端肽（PⅢNP）水平。

血脂：采用全自動生化分析儀測定總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C）水平。

血壓：采用標準袖帶水銀血壓計測定收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）水平。

心率變異性：采用動態心電圖測定24 h正常R－R間期標準差（SDNN）與相鄰 R－R間期差的均方根（rMSSD）。

心室結構：采用超聲心動圖測定治療前與治療6個月后心室間隔厚度（IVST）、舒張末期左心室后壁厚度（LVPWT）、舒張末期左心室內徑（LVDD），根據 Devereux 公式計算左室質量指數（LVMI），LVMI＝ ｛0.8 ×1.04× [（LVEDD ＋LVPWT＋IVST）3－LVEDD3]＋0.6｝／體表面積。

安全性：觀察治療過程中是否出現惡心、心悸、皮疹、潮紅、鼻咽炎、關節痛、頭暈頭痛、胃腸道不適等不良反應。

1.4 統計學處理

采用 SPSS 19.0統計學軟件分析。計數資料以率（%）表示，行 χ2檢驗；計量資料以s表示，行 t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表6。治療過程中，觀察組患者出現惡心、關節痛、胃腸道不適各1例，對照組患者出現心悸、胃腸道不適各1例，兩組均未出現皮疹、潮紅、鼻咽炎、頭暈頭痛等不良反應。兩組患者不良反應發生率相當(12.00%比 8.00% ，P ＞ 0.05)。

表2 兩組患者血管內皮功能比較（s，n＝25）

表2 兩組患者血管內皮功能比較（s，n＝25）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP ＜0.05。表 3至表 6同。

組別觀察組對照組時間治療前治療后治療前治療后ET －1（ng／L）73.91 ± 12.43 58.12 ± 9.10ab 75.45 ± 12.21 64.11 ± 10.08a AngⅡ（ng ／L）107.08 ± 28.64 66.18 ± 14.39ab 103.45 ± 21.81 80.41 ± 18.75a NO（ mol／L）44.51 ± 9.84 65.43 ± 16.27ab 43.28 ± 10.68 51.22 ± 13.95a

表3 兩組患者心肌纖維化指標比較（s， g／L，n＝25）

表3 兩組患者心肌纖維化指標比較（s， g／L，n＝25）

組別觀察組對照組時間治療前治療后治療前治療后CTGF 179.62 ± 31.45 125.80 ± 24.29ab 181.16 ± 30.82 156.75 ± 28.03a PⅠCP 146.18 ± 35.63 106.93 ± 20.08ab 150.26 ± 32.76 125.62 ± 36.31a PⅢNP 8.08 ± 2.15 5.24 ± 0.86ab 8.56 ± 1.79 6.11 ± 1.25a TGF－ 1 40.31 ± 7.04 31.46 ± 5.05ab 41.94 ± 7.67 36.49 ± 7.81a

表 4 兩組患者血脂水平比較（s，mmol／L，n＝25）

表 4 兩組患者血脂水平比較（s，mmol／L，n＝25）

組別觀察組對照組時間治療前治療后治療前治療后TC 4.67 ± 1.26 3.83 ± 0.75ab 4.72 ± 1.04 4.56 ± 1.12 TG 1.49 ± 0.22 1.26 ± 0.38ab 1.47 ± 0.20 1.43 ± 0.25 LDL－C 2.72 ± 0.48 2.44 ± 0.57ab 2.76 ± 0.45 2.69 ± 0.48 HDL－C 1.25 ± 0.16 1.38 ± 0.20ab 1.22 ± 0.19 1.26 ± 0.18

表5 兩組患者血壓與心率變異性比較（s，n＝25）

表5 兩組患者血壓與心率變異性比較（s，n＝25）

組別觀察組對照組時間治療前治療后治療前治療后rMSSD（ms）18.03 ± 7.53 26.92 ±6.25ab 17.35 ± 8.26 22.45 ± 8.49a SBP（mmHg）169.77 ± 18.29 146.83 ±12.17a 171.34 ± 19.48 148.02 ± 11.86a DBP（mmHg）97.36 ±10.42 85.51 ±9.13a 99.14 ±10.75 87.48 ±8.72a SDNN（ms）84.16 ± 19.06 120.32 ±24.71ab 82.38 ± 20.45 97.79 ± 26.84a

表6 兩組患者心室結構比較（s，n＝25）

表6 兩組患者心室結構比較（s，n＝25）

組別觀察組對照組時間治療前治療后治療前治療后IVST（mm）12.71 ± 1.08 10.24±0.96ab 12.77 ± 1.15 11.09 ± 1.14a LVPWT（mm）13.05 ± 2.07 10.92 ±1.23ab 13.14 ± 1.86 11.74 ± 1.43a LVDD（mm）50.22 ± 3.67 46.39±2.87ab 50.68 ± 3.40 48.01 ± 2.54a LVMI（g ／m2）145.46 ± 36.28 106.24 ±25.52ab 149.27 ± 39.05 120.71 ± 22.93a

3 討論

心肌肥厚是高血壓常見并發癥，也是高血壓患者死亡的重要原因[3]。相關研究顯示，鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑等降壓藥物均對心臟與血管有一定改善作用，可延緩心肌肥厚[4]。

高血壓患者常伴有脂質代謝紊亂，給予適當的調脂藥物有利于防治心血管疾病。近年來的研究顯示，阿托伐他汀在逆轉或改善左心室心肌肥厚方面有一定療效[5－7]。其改善心肌肥厚的作用機制可能與血管內皮細胞功能、心肌纖維化等相關。血管內皮細胞功能失調是心血管疾病的重要危險因素，與高血壓心肌肥厚的發生、發展存在緊密聯系[8]。患者長期處于高血壓狀態，內皮舒張與收縮調節功能減退，引起內皮細胞損傷，而血管內皮細胞功能障礙會引起毛細血管密度下降，導致重塑心肌缺血，加劇左心室心肌肥厚。ET－1為活性多肽，具有強力縮血管作用，可間接反映血管內皮功能。AngⅡ也是一種縮血管活性物質，與ET－1有正向調節機制。AngⅡ可上調內源性內皮素表達，刺激血管內皮釋放ET－1，而ET－1可促進 AngⅡ轉化釋放[9]。NO為舒張血管活性物質，可作用于血管平滑肌，提高血管擴張程度。本研究結果顯示，觀察組患者治療6個月后ET－1及AngⅡ水平顯著低于對照組，NO水平顯著高于對照組，表明阿托伐他汀可抑制ET－1與AngⅡ表達，激活內皮一氧化氮合酶，改善血管內皮功能。

心肌肥厚發生時常伴有心肌間質纖維化，高血壓心肌細胞肥大進程中心肌間質膠原纖維異常堆積，引起心肌結構改變，加劇左心室心肌肥厚[10－11]。CTGF為多功能蛋白，屬即刻早反應基因家族，廣泛分布于心、腦、肝、腎等多種器官組織，還可刺激成纖維細胞增殖，在心肌纖維化發生、發展中占有重要地位。TGF－β1參與膠原合成，與心肌肥大存在密切聯系。相關研究顯示，TGF－β1對心肌成纖維母細胞活性具有一定促進作用，可上調心肌肥大相關基因表達[12]。Ⅰ型與Ⅲ型膠原纖維是心肌膠原主要成分，反映心肌纖維化進程。PⅠCP，PⅢNP分別由Ⅰ型與Ⅲ型膠原合成分泌，常作為器官纖維化檢測指標。本研究結果顯示，觀察組患者治療6個月后CTGF，TGF－β1，PⅠCP、PⅢNP 水平均顯著降低，且明顯低于對照組，提示阿托伐他汀可抑制Ⅰ型、Ⅲ型膠原合成，延緩心肌纖維化進程，改善左心室心肌肥厚。

超聲心動圖在評估高血壓性左心室心肌肥厚方面具有高度敏感性，通過檢測 IVST，LVPWT，LVDD，可以

計算 LVMI，直接反映左心室質量增加與心肌肥厚情況[13]。高血壓左心室心肌肥厚患者迷走神經受損、交感神經功能失衡、心律失常風險顯著提高，心率變異性是自主神經功能活動重要評估指標，其中SDNN反映交感神經功能，rMSSD則反映迷走神經張力。本研究中，觀察組患者治療6個月后 IVST，LVPWT，LVDD，LVMI顯著降低，SDNN 和rMSSD顯著提高，且與對照組比較差異顯著，表明阿托伐他汀可調節血管內皮功能，減輕心肌肥大和纖維化程度，降低心律失常發生率。

綜上所述，阿托伐他汀可抑制原發性高血壓患者的心肌肥厚，其機制與調節血脂水平和血管內皮細胞功能，以及緩解心肌纖維化有關。