血漿CXCL12、sVCAM-1檢測對短暫性腦缺血發作并發缺血性腦卒中的預測價值

黃勇軍,張艷麗,付彥,王淑娟,劉宏斌

(北京老年醫院,北京100095)

短暫性腦缺血發作(TIA)是臨床常見的缺血性腦血管病，是指反復發作且常累及椎-基底動脈或者頸動脈系統的一過性腦缺血癥狀[1,2]。TIA屬輕型腦卒中，及時有效治療后很少造成神經功能損傷，但是患者短期內缺血性腦卒中發生風險較高[3]。早期預測TIA后短期內缺血性腦卒中發生風險，對臨床制定針對性治療方案具有重要意義。ABCD2評分系統、埃森卒中風險評分量表(ESRS)、卒中預測工具-Ⅱ(SPI-Ⅱ)是用于預測或者篩查缺血性腦卒中常見工具，但是均存在一定局限性。從外周血中快速尋找靈敏度高、特異性好的的標記物早期預測TIA后短期內缺血性腦卒中發生風險有臨床價值。CXCL12是屬于趨化因子CXC亞家族成員的分泌型小分子多肽，對早期預測缺血性腦卒中以及卒中后短期預后有重要意義[4]?？扇苄匝芗毎じ揭蜃?(sVCAM-1)是由血管內皮細胞合成并分泌的炎性細胞因子，與血管內皮功能障礙密切相關，介導了缺血性腦血管疾病發生發展過程[5]。本研究通過檢測血漿CXCL12、sVCAM-1水平，旨在探討其對TIA后短期內缺血性腦卒中的預測價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2016年6月～2018年6月北京老年醫院收治的TIA患者117例。納入標準：①有局灶性腦部或者眼部功能缺損等臨床表現，癥狀持續時間超過24 h，并經頸動脈彩超、心臟血管超聲等檢查確診為TIA，符合TIA診斷標準[6]；②首次發病，且發病至入院時間少于48 h；③住院時間超過7 d。排除標準：①孕產婦以及哺乳期婦女；②心臟功能不全者；③肝、腎功能障礙者；④入院時確診為缺血性腦卒中責任病灶者；⑤CT或MRI檢查證實為腦部腫瘤、腦出血患者；⑥心力衰竭、心房顫動等導致的心源性TIA患者；⑦納入研究前1周內服用過抗血小板活性藥物及其他可能影響本研究結果的藥物。根據患者TIA后7 d內是否并發缺血性腦卒中將其分為缺血性腦卒中組(n=37)和非缺血性腦卒中組(n=80)，缺血性腦卒中符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[7]，同時排除非血管性病因及其他原因導致的缺血性腦卒中。其中缺血性腦卒中組男22例、女15例，年齡45～76(64.28±7.43)歲；有高血壓史9例，糖尿病史6例，吸煙史12例，飲酒史17例；非缺血性腦卒中組男47例、女33例，年齡39～77(65.90±6.85)歲；有高血壓史14例，糖尿病史11例，吸煙史28例，飲酒史39例。兩組性別、年齡、疾病史等基線資料具有可比性。

1.2 血漿生化指標的檢測 采用邁瑞全自動生化分析儀BS-200檢測高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)；酶聯免疫吸附法測定同型半胱氨酸(Hcy)、脂蛋白磷脂酶A2(LP-PLA2)等，檢測試劑盒均購自于上海江萊生物科技有限公司，檢測過程嚴格按照相關操作說明進行。采用酶聯免疫吸附法測定血漿CXCL12、sVCAM-1水平，試劑盒購于南京森貝伽生物科技有限公司，相關操作嚴格按照試劑盒上的說明進行。

1.3 缺血性腦卒中發病風險評估 采用ABCD2[8]、埃森卒中風險評分量表(ESRS)[9]、卒中預測工具-Ⅱ(SPI-Ⅱ)[10]評分對兩組患者在入院時進行評分，以評估TIA缺血性腦卒中發病風險，評分過程中，TIA多次發作時以發作最長時間為準，病情嚴重程度不一致評分以最嚴重時為準。

2 結果

2.1 兩組各檢測指標比較 缺血性腦卒中組血漿Hcy、HDL-C、LDL-C、LP-PLA2、CXCL12、sVCAM-1水平，ABCD2、ESRS、SPI-Ⅱ評分分別為(19.32±7.61)μmmol/L，(1.29±0.57)、(2.87±0.90)mmol/L，(6.27±33.92)、(13.98±3.64)、(896.51±163.22)μg/L，(5.79±1.32)、(5.30±1.07)、(6.91±0.89)分；非缺血性腦卒中組血漿Hcy、HDL-C、LDL-C、LP-PLA2、CXCL12、sVCAM-1水平，ABCD2、ESRS、SPI-Ⅱ評分分別為(12.85±8.24)μmmol/L，(1.26±0.61)、(3.02±0.86)mmol/L，(175.19±36.32)、(7.16±4.08)、(527.34±185.37)μg/L，(4.38±1.41)、(3.74±0.98)、(5.02±0.93)分。與非缺血性腦卒中組比較，缺血性腦卒中組血漿Hcy、CXCL12、sVCAM-1水平，ABCD2、ESRS、SPI-Ⅱ評分高(t分別為4.932、5.361、5.837、3.695、4.083、3.511，P均<0.05)；兩組HDL-C、LDL-C、LP-PLA2比較差異無統計學意義(t分別為1.072、0.839、1.326，P均>0.05)。

2.2 TIA后7 d內缺血性腦卒中危險因素分析 以TIA后7 d內是否發生缺血性腦卒中(1=是，0=否)為因變量，有統計學意義的變量，包括Hcy、CXCL12、sVCAM-1、ABCD2評分、ESRS評分。SPI-Ⅱ等進行多因素Logistic回歸分析(α入=0.05，α出=0.10)，結果顯示，CXCL12、sVCAM-1、ABCD2評分、ESRS評分、SPI-Ⅱ評分是TIA后7 d內缺血性腦卒中的獨立危險因素，OR分別為1.881、1.652、1.342、1.266、1.257，P均<0.05。見表2。

表2 TIA后7 d內缺血性腦卒中危險因素分析

2.3 血漿CXCL12、sVCAM-1水平與ABCD2、ESRS、SPI-Ⅱ評分的相關性 Pearson積矩相關分析顯示，TIA患者血漿CXCL12水平與ABCD2、ESRS、SPI-Ⅱ評分均呈正相關(r分別為0.637、0.612、0.649，P均<0.05)，血漿sVCAM-1水平與ABCD2、ESRS、SPI-Ⅱ評分呈正相關(r分別為0.691、0.623、0.608，P均<0.05)。

2.4 血漿CXCL12、sVCAM-1檢測對TIA后7 d內缺血性腦卒中的預測價值 血漿CXCL12的ROC曲線下面積(AUC)為0.806，95%CI(0.722，0.891)，最佳截斷值為9.27 μg/L，靈敏度、特異性、準確性分別為0.86、0.79、0.85；sVCAM-1的AUC為0.781，95%CI(0.694，0.869)，最佳截斷值為622.39 μg/L，靈敏度、特異性、準確性分別為0.82、0.75、0.80；CXCL12聯合sVCAM-1的AUC為0.929，95%CI(0.882，0.977)，靈敏度、特異性、準確性分別為0.92、0.87、0.93。見圖1。

3 討論

TIA主要多發于中老年人，隨著我國人口老齡化加劇，TIA發病率呈逐漸增加趨勢。TIA癥狀具有可逆性，多數患者經及時有效診治后病情緩解，預后較好。報道[11,12]顯示，10%～20%的高風險TIA患者短期內易并發缺血性腦卒中，其中4%～10%的患者主要在TIA后7 d內發生。而缺血性腦卒中具有致殘率高、病死率高的特點，有70%～80%的患者存在不同程度神經功能缺損，預后較差[13]。早期預測TIA后缺血性腦卒中發生風險，對制定針對性防治措施，減少TIA后發生缺血性腦卒中，降低TIA致殘率和致死率具有重要意義。

圖1 血漿CXCL12、sVCAM-1對TIA后7 d內缺血性腦卒中的預測價值

ABCD2評分系統作為主要的TIA預測系統，主要根據年齡、癥狀、高血壓、糖尿病以及發病持續時間等進行評分，以預測腦卒中發病風險，在臨床上主要用于腦卒中初篩。但是，ABCD2評分系統也存在一定的局限性，如無法獲取發病時的血壓或者測定的血壓不準確，發病時間不明確以及疾病史不清楚，同時還缺乏重要的影像學檢查，因此預測腦卒中的結果欠佳，漏診率較高[14]。ESRS主要匯集腦卒中的高危因素并評分，同時根據患者評分對腦卒中風險進行分層，從而指導臨床治療。SPI-Ⅱ主要利用血管危險因素評估腦卒中復發風險，ESRS和SPI-Ⅱ不考慮腦卒中患者血液學檢查指標、灌注造影、頭顱CT和MRI等影像學檢查結果，常用于高危人群的篩查[15,16]。但其預測TIA后缺血性腦卒中發病風險的效果并不理想。

CXCL12是趨化因子CXC亞家族成員，主要介導了免疫系統的穩定、免疫細胞的發育以及炎癥反應等。Schutt等[17]證實，CXCL12在缺血性腦卒中患者血清中明顯增高，并推測其可用于預測缺血性腦卒中。Reaux-Le等[18]發現，內皮細胞在腦缺血4 h后合成并分泌大量CXCL12。Selvaraj等[19]研究表明，CXCL12在大鼠腦缺血2～10 d后的梗死灶周圍水平明顯升高。上述研究表明，CXCL12可作為新的血液學標志物用于預測缺血性腦卒中發生，其機制可能是因為機體長期亞臨床缺血以及組織梗死，引起血管內皮細胞合成并釋放CXCL12。sVCAM-1是由內皮細胞以及星形膠質細胞合成并分泌的重要黏附分子，主要參與了淋巴細胞、單核細胞以及內皮細胞的黏附，其異常表達與血管內皮功能障礙密切相關，研究顯示，機體發生缺血性腦卒中時，sVCAM-1可促進炎性細胞和血管內皮細胞壁接觸進而阻塞微動脈，免疫細胞通過釋放活性氧等有害物質引起細胞凋亡、壞死，最終擴大缺血半暗帶，加重腦組織水腫?？梢?，sVCAM-1可能介導了缺血性腦卒中的發生。

本研究通過檢測血漿CXCL12、sVCAM-1水平，旨在探討其對TIA后7 d內缺血性腦卒中的預測價值。結果顯示，TIA后7 d內合并缺血性腦卒中患者的血漿Hcy、CXCL12、sVCAM-1水平高于未合并缺血性腦卒中患者，且ABCD2、ESRS、SPI-Ⅱ評分高于未合并缺血性腦卒中患者，提示血漿Hcy、CXCL12、sVCAM-1水平以及ABCD2、ESRS、SPI-Ⅱ評分可能是TIA后7 d內缺血性腦卒中危險因素。采用多因素Logistic回歸分析進一步校正混雜因素后發現，血漿CXCL12、sVCAM-1水平，以及ABCD2、ESRS、SPI-Ⅱ評分是TIA后7 d內缺血性腦卒中獨立危險因素，CXCL12、sVCAM-1每增加1 μg/L，TIA后7 d內缺血性腦卒中發病風險增加1.881、1.652倍，推測可能是因為TIA引起大腦缺血、低水平組織損傷、大量內皮祖細胞聚集引起大腦損傷，進而導致CXCL12、sVCAM-1分泌增加，與此同時，CXCL12、sVCAM-1水平增加又可加重神經組織損傷，進一步導致缺血性腦卒中。ABCD2、ESRS、SPI-Ⅱ評分是預測缺血性腦卒中的評分系統，其評分越高提示缺血性腦卒中發生概率越大，本研究得到相似結果，即ABCD2、ESRS、SPI-Ⅱ評分每增加1分，缺血性腦卒中發生風險分別增加1.342、1.266、1.257倍。

Pearson積矩相關分析顯示，TIA患者血漿CXCL12、sVCAM-1水平與ABCD2評分、ESRS評分、SPI-Ⅱ評分均呈正相關關系，提示血漿CXCL12、sVCAM-1可作為預測缺血性腦卒中重要生物學標志物。采用ROC曲線進一步評估兩個指標對TIA后7 d內缺血性腦卒中預測價值，結果表明兩者均有較高的預測價值，AUC分別為0.806、0.781，準確性分別為0.85、0.80，而兩者聯合對TIA后7 d內缺血性腦卒中的預測價值更高，AUC可達0.929，準確性為0.93，提示早期聯合檢測血漿CXCL12、sVCAM-1能明顯提高對TIA后7 d內缺血性腦卒中的預測價值。

綜上所述，血漿CXCL12、sVCAM-1是TIA后7 d內缺血性腦卒中獨立危險因素，早期聯合檢測可預測TIA后7 d內缺血性腦卒中，臨床有重要參考價值。