血清尿酸基線水平與2型糖尿病視網膜病變進展的相關性

彭緊緊，李青菊，田晨光，張東銘

(鄭州大學第二附屬醫院，鄭州450014)

糖尿病視網膜病變(DR)是糖尿病(DM)最常見的微血管并發癥，是視力障礙和失明的主要原因[1]，嚴重威脅公眾健康，并且DR早期癥狀隱匿，因此，找出可用于預測DR進展的臨床指標，進行早期干預以預防視力惡化、降低失明風險，對DM患者非常重要。糖化血紅蛋白(HbA1c)、糖尿病病程及收縮壓(SBP)是DR公認的危險因素[2～5]，血清尿酸(SUA)、血脂及體質量指數(BMI)等與DR是否具有相關性，結論不一[2～9]。因此，本研究通過監測T2DM患者基線SUA水平，并觀察其3年后DR的進展情況，評估基線SUA水平與T2DM患者DR進展的關系，從而為DR的預防及治療提供實驗依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入2013年1月～2015年1月于鄭州大學第二附屬醫院內分泌科住院的T2DM患者648例，均符合1999年WHO提出的T2DM診斷標準。男359例、女289例，年齡28～85(61.35±11.64)歲,病程0.5～42年，BMI 17.67～34.00(24.67±2.58)kg/m2，HbA1c4.6%～13.9%(7.76%±1.43%)，SUA 98～690(300.84±86.9)μmol/L。根據2002年國際糖尿病視網膜病變臨床分級標準，DR被分為以下5個階段:①無DR(NDR)；②Ⅰ期：微血管瘤、小出血點；③Ⅱ期：出現硬性滲出；④Ⅲ期：出現棉絮狀的軟性滲出；⑤增殖性DR(PDR)。其中Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期稱為非增殖性DR(NPDR)。基線時NPDR患者159例，PDR患者489例。依基線SUA水平將患者按四分位數分為四組，即最低四分位數組(組)Ⅰ≤232.25 μmol/L、第二四分位數組(組)Ⅱ>232.25～291.00 μmol/L、第三四分位數組(組)Ⅲ>291.00～357.00 μmol/L、最高四分位數組(組)IV>357.00 μmol/L。排除標準：服用影響SUA代謝的藥物(如別嘌醇、苯溴馬隆、噻嗪類利尿劑、呋塞米、吡嗪酰胺等)、糖尿病急性并發癥、T2DM合并妊娠、嚴重的心腦血管疾病、腎功能不全、腎移植、臨床資料不完整者。

1.2 觀察指標及其收集或檢測方法 收集基線臨床資料包括糖尿病病程、年齡、性別、吸煙史、BMI及血壓等。采集患者空腹肘正中靜脈血，以葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖(FPG)；采用日本Hitachi Limited 7600全自動生化分析儀檢測血清高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)、血肌酐(sCr)、尿素氮(BUN)及SUA等；以伯樂糖化血紅蛋白分析儀檢測HbA1c；采用西門子尿微量白蛋白分析儀測定晨起第一次尿液的尿肌酐/尿白蛋白(UACR)。

1.3 隨訪 對納入符合條件的T2DM患者，追蹤其3年后DR進展情況。眼底由專業的眼科醫生，采用散瞳眼底鏡來檢查，必要時行視網膜熒光血管造影。DR嚴重程度惡化：與研究基線相比，患者DR的分期加重或出現新發DR。在DR雙眼分期不對稱的情況下，選擇DR更嚴重的一只眼睛進行分期。按DR是否惡化，將研究對象分為惡化組88例和未惡化組560例。

2 結果

2.1 兩組基線臨床資料比較 3年后，DR惡化患者88例(13.58%)，其中新發DR 67例(10.34%)。未惡化組年齡、性別(男/女)、糖尿病病程(中位數)、吸煙史(有/無)、BMI、SBP、DBP、HbA1c、FPG、BUN、sCr、TC、TG(中位數)、LDL-C、HDL-C、C肽及UACR(中位數)分別為(61.41±11.48)歲、305/255例、12.75年、95/465例、(24.61±2.58)kg/m2、(131.98±14.6)mmHg、(79.05±7.77)mmHg、7.68%±1.32%、(7.91±2.16)mmol/L、(5.89±1.52)mmol/L、(66.31±15.75)μmol/L、(4.54±1.02)mmol/L、1.02 mmol/L、(1.29±0.30)mmol/L、(2.56±0.78)mmol/L、(2.42±1.07)μIU/mL及12.42 mg/g。惡化組分別為(61.02±12.68)歲、54/34例、14.5年、16/72例、(25.05±2.61)kg/m2、(138.33±18.26)mmHg、(81.08±8.46)mmHg、8.25%±1.92%、(7.98±2.18)mmol/L、(6.11±1.89)mmol/L、(69.33±17.02)μmol/L、(4.75±1.10)mmol/L、1.52 mmol/L、(1.30±0.23)mmol/L、(2.77±0.73)mmol/L、(2.14±1.06)μIU/mL、94.42 mg/g。惡化組與未惡化組年齡(P=0.775)、性別(P=0.226)、吸煙史(P=0.778)、BMI(P=0.139)、FPG(P=0.775)、BUN(P=0.289)、sCr(P=0.098)、TC(P=0.087)及HDL(P=0.709)差異無統計學意義(P均>0.05)。與未惡化組相比，惡化組糖尿病病程(P=0.004)、SBP(P=0.002)、DBP(P=0.025)、HbA1c(P=0.009)、TG(P=0.048)、LDL-C(P=0.023)及UACR(P=0.000)升高，C肽降低(P均<0.05)。

2.2 不同SUA水平患者DR惡化情況比較 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ組DR惡化人數百分比分別為9.1%(8例)、15.9%(14例)、35.2%(31例)、39.8%(35例)，未惡化人數百分比分別為27.5%(154例)、26.6%(149例)、23.6%(132例)、22.3%(125例)。各組DR惡化人數百分比比較，χ2=27.257，P=0.000。組間比較：Ⅰ組<Ⅱ組<Ⅲ、Ⅳ組，P均<0.05。

2.3 DR惡化的多因素分析 以DR是否惡化為因變量，納入單因素分析中P<0.05的糖尿病病程、SBP、DBP、HbA1c、TG、C肽、LDL-C、UACR及SUA，采用Logistic回歸分析，結果顯示糖尿病病程、SBP、HbA1c、TG、C肽、UACR、SUA為DR惡化的獨立影響因素(P均<0.05)。調整糖尿病病程、SBP、HbA1c、TG、C肽及UACR等混雜因素后，與Ⅰ組相比，Ⅱ組對應變量的作用差異無統計學意義(P>0.05)，Ⅲ、Ⅳ組對應變量的作用差異有統計學意義(P均<0.05)。SUA<291.00 μmol/L時，對DR無影響，SUA>291.00 μmol/L時，為DR惡化的獨立危險因素(P<0.05)。見表1。

表1 DR惡化的多因素分析

3 討論

SUA與DR的相關性存在爭議。一項對男性患者進行的為期15年研究結果顯示，低水平的SUA先于DR發生，并隨著DR的進展而進一步下降[5]。近期一項橫斷面研究表明，SUA水平與DR無顯著相關性[6]。但是這兩項研究卻沒有明確的納入標準或者研究對象較少。最近一項針對746例中國T2DM患者的研究發現，SUA隨著T2DM患者DR嚴重程度的升高而升高，但未證明SUA是DR的獨立危險因素[7]。Krizova等[8]的研究結果顯示，SUA水平及玻璃體內的尿酸水平與DR的嚴重程度顯著相關，PDR患者的SUA和玻璃體內的尿酸水平均高于NPDR患者。有研究表明，與無DR的T2DM患者相比，DR患者的嘌呤代謝產物(血清尿酸、腺苷、肌苷和黃嘌呤)均顯著增加，提示其可能是監測DR進展和評估DR治療效果的指標[9]。但是高水平的SUA是DR的致病原因(SUA的促氧化作用)還是保護性反應(SUA的抗氧化作用)一直存在爭議。近期一項對中國北京DM患者的橫斷面研究認為，SUA是DR的獨立危險因素[2]。即使大多數1型糖尿病(T1DM)患者SUA未超過正常水平，仍與6年內DR發生的風險增加有關[10]。日本一項前瞻性研究發現，SUA水平與T2DM男性患者的DR發生風險增加獨立相關[11]。本研究納入不同階段的DR患者(159例NPDR患者和489例NDR患者)，并進行回顧性隊列研究，評估基線SUA水平與DR進展之間的相關性，結果發現高水平的SUA是DR進展的獨立危險因素，SUA可能在DR進展中發揮重要作用，為T2DM患者SUA與DR的相關性提供了證據。在這項回顧性隊列研究中，我們觀察到在T2DM患者中，除糖尿病病程、SBP、HbA1c、TG、C肽及UACR外，不同SUA水平對DR進展情況的影響不同，SUA<291.00 μmol/L時，對DR無影響，SUA>291.00 μmol/L時，為DR惡化的獨立危險因素。因此，高水平的SUA是DR進展的獨立危險因素。SUA可能在T2DM患者DR的進展中發揮重要作用。

SUA參與DR發生及發展的確切機制尚不清楚，可能在以下幾個方面發揮作用。SUA可能通過刺激腎素-血管緊張素系統，抑制內皮一氧化氮(NO)釋放并促進血管平滑肌增殖而導致微血管損傷[12]。動物實驗表明，高尿酸血癥可抑制培養的內皮細胞NO的產生和降低大鼠血清中NO水平而導致內皮功能障礙[13]。一項橫斷面研究結果表明，中國男性糖尿病高危人群中，高尿酸血癥與視網膜小動脈直徑收縮和小靜脈直徑擴大有關[14]。

糖尿病微血管病變主要包括DR、糖尿病腎病(DN)及糖尿病周圍神經病變(DPN)等。除DR外，SUA還可能在DM的其他微血管病變中發揮作用。研究表明，SUA水平升高與T2DM患者DR、DN及DPN顯著相關[15]。對于男性SUA≥6.3 mg/dL、女性SUA≥5.1 mg/dL的T2DM患者，即使SUA水平正常，腎功能惡化的風險也顯著增加[16]。來自日本的一項前瞻性研究表明，較高的基線SUA水平與T2DM患者隨后的DN進展風險之間存在顯著相關性[17]。目前，預防性降尿酸治療的效果對DM患者視網膜功能的影響尚不清楚。但一些研究評估了應用別嘌醇或非布司他對腎功能的影響。一項關于別嘌醇預防早期腎功能衰竭臨床試驗表明，降尿酸治療可有效預防T1DM患者的腎功能衰竭[18]。因此，有望設計一項前瞻性干預研究來評估，積極進行降尿酸藥物治療對DR的影響，為臨床DR的防治提供依據。

綜上所述，高水平的SUA是T2DM患者DR進展的獨立危險因素。SUA水平可預測DR是否有進展風險。降低SUA可能是延緩T2DM患者DR進展的重要治療方法。因此，在T2DM患者中，除積極控制血糖、BP及血脂外，也應對SUA進行早期干預，以預防視力惡化、降低失明的風險。