妊娠相關性靜脈血管栓塞性疾病6例分析及文獻復習

趙 芳 ，劉佳宜 ，潘曉玉 ?

（1.中日友好醫院 婦產科，北京 100029；2.北京市西城區婦幼保健院，北京 100052）

靜脈血栓栓塞性疾病（venous thromboembolic disease，VTE）是妊娠期危及孕婦和胎兒安全的一種嚴重并發癥。根據臨床表現，VTE可分為深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞 （pulmonary thromboembolism，PE），目前認為DVT與PE是VTE病程中的兩個不同階段。由于妊娠期生理性高凝狀態，VTE的發病率較非孕產婦約高5倍[1]。國內研究表明，孕產婦DVT的發病率為0.052%，PE的發病率為0.003%，近年來，我國妊娠相關性 VTE （pregnancy associated VTE，PA-VTE）發生率不斷增高，有報道可達0.188%，接近國外報道[2]。本文旨在探討PA-VTE的發病特點及臨床處理，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我院2014年1月～2018年3月共收治孕產婦7462例，其中妊娠合并VTE者共6例，發病率為0.08%。患者均無血栓家族史。6例均發生于妊娠晚期及產褥期。其中1例合并妊娠期糖尿病，1例為雙胎合并中央型前置胎盤伴妊娠期高血壓及妊娠期糖尿病，剖宮產中發現胎盤植入伴產后出血，1例孕前患肢血管瘤2次激光手術史，1例雙胎妊娠肥胖患者，術中因宮縮乏力發生產后出血，術后發現肺部感染。1例合并抗磷脂綜合征，1例孕期因雙腎積水放置輸尿管支架并予制動。年齡22～50歲，平均35.1±9.9歲；孕次1～5次，平均2.5±1.64次。孕周為 30～40周，平均 36.5±3.619周。6例患者的發病年齡、孕產次、血栓發現時間、分娩孕周、分娩方式及合并癥情況詳見表1。同時在本科分娩、無妊娠合并癥及并發癥的孕婦中，選擇分娩孕周、分娩方式及住院年份相匹配的120例作為對照組。

1.2 診斷標準

DVT經靜脈超聲多普勒檢查診斷標準：（1）靜脈管腔內有實質性回聲；（2）靜脈血管不能被壓癟；（3）血栓處彩色和脈沖多普勒超聲缺乏自主性或激惹性血流。根據下肢DVT部位可分為近端型（腘靜脈或其近側部位，如股靜脈）和遠端型（小腿肌肉靜脈叢）及混合型[3]。PE經CTA診斷標準：CTA影像中出現肺動脈內不規則充盈缺損為PE直接征象，并可見PE間接征象如局部肺紋理稀疏、肺動脈增寬、肺梗死、胸腔積液、胸膜肥厚等，結合直接征象和間接征象確診PE[4]。

1.3 統計學方法

采用SPSS20.0軟件進行統計學分析。正態分布計量資料組間差異比較采用獨立t檢驗。

2 結果

2.1 臨床表現

6例妊娠合并 VTE者中，2例為 PE，4例為DVT。4例DVT患者中2例發生于左下肢，2例發生于右下肢。其中3例DVT出現患肢疼痛，2例同時伴患肢明顯腫脹，小腿圍差值為2.5～3cm。1例DVT因血栓直徑僅0.5cm，無明顯自覺癥狀，監測小腿圍對稱，考慮發現時已處于血栓亞急性期及慢性期可能。4例DVT由經靜脈彩色超聲多普勒診斷，3例患者為遠端型，1例為近端型。2例合并PE者均表現為剖宮產術后1d突發胸痛氣促，通過CTA診斷急性肺栓塞。同時經雙下肢超聲排除合并下肢靜脈血栓。

2.2 實驗室檢查

病例組6例患者發現血栓前進行了血常規及凝血功能檢查，將病例組及對照組孕產婦凝血功能、D二聚體及紅細胞壓積進行比較，差異均無統計學意義（均 P＞0.05），見表 2。

表1 6例PA-VTE患者的產科情況

表2 病例組發病前與對照組紅細胞壓積及凝血功能的比較（±s）

表2 病例組發病前與對照組紅細胞壓積及凝血功能的比較（±s）

組別 n 凝血酶原時間（s）紅細胞壓積（%）病例組 6 13.2±0.53 99.5±8.85 1.00±0.05 5.14±1.34 3.62±2.82 36.1±3.31 34.25±1.65對照組 120 12.68±0.82 107.3±15.37 0.97±0.82 4.20±0.79 1.59±0.95 32.85±2.02 34.6±2.61凝血酶原活動度（%）國際標準化比值纖維蛋白原定量（g/L）D二聚體（mg/L）活化部分凝血酶原時間（s）

2.3 治療方法

DVT者患肢抬高并予制動。PE者予對癥吸氧，合并肺部感染者予對癥抗感染治療。

DVT 4例中1例為外院孕34周發現雙腎積水放置輸尿管支架制動后出現下肢腫脹疼痛，4d后超聲確診左股靜脈血栓，轉入我院后當日急診予下肢靜脈濾器放置后剖宮產終止妊娠，術后予低分子肝素抗凝治療，出院時改為口服利伐沙班10mg Qd治療。另2例DVT有臨床癥狀者均在分娩后發現，均予低分子肝素抗凝治療，根據體重調整劑量38IU/kg Q12h皮下注射，療程為3個月，其中1例于治療第3日加用華法林治療。1例孕期無癥狀者考慮為亞急性期及慢性期可能，僅予物理性預防血栓治療。PE患者均為剖宮產術后發現，予低分子肝素抗凝治療，1例治療第2日加用華法林治療，因合并抗磷脂綜合征此后擬終身華法林抗凝，另一例PE患者出院后加用華法林治療，根據監測INR調整用量，療程為3個月。

2.4 臨床結局

4例DVT患者中1例為孕34周出現臨床癥狀，孕35周超聲確診DVT后急診置入下肢靜脈濾器后剖宮產終止妊娠。1例為順產后1d、1例為剖宮產后2d出現臨床癥狀并得以診斷，以上3例患者均經過抗凝治療后7d癥狀緩解出院，新生兒Apgar評分均為10分。唯一無癥狀患者為孕28周產檢時超聲發現并臨床診斷VTE，予物理性預防血栓治療，其后復查超聲提示血栓消失。此患者孕30周因雙胎中一胎兒舒張期血流消失行急診剖宮產術，術中發現胎盤植入行子宮全切術。兩早產兒1min Apgar評分為6分/7分，10min評分為7分/8分，均轉兒科治療。患者術后觀察1周出院，未出現DVT及PE相關癥狀。

2.5 隨訪結果

DVT患者出院后分別于4周電話隨訪，6周及3個月門診復查，3個月門診復查時下肢靜脈超聲血栓均消失，其中1例于4年后我院復查下肢靜脈超聲未見血栓再形成。2例PE患者均為剖宮產術后1～2d發現并診斷PE，新生兒Apgar評分均為10分，經過抗凝治療1周癥狀緩解出院。PE患者出院時癥狀均緩解，出院后分別于4周電話隨訪，6周、3個月、7個月門診復查，7個月門診復查時肺通氣/灌注掃描未見異常。6例患者在治療及隨訪期間均未再出現VTE癥狀，未見出血并發癥，無1例死亡。

3 討論

3.1 PA-VTE流行病學

最新研究顯示孕期VTE發病率呈進行性上升，12.4%出現于孕早期，15.3%出現于孕中期，而72.3%出現于孕晚期[5]。約2/3的DVT發生在妊娠期，而60%PE發生于產后6周內即產褥期，因產褥期明顯短于妊娠期，故產褥期PA-VTE每日發病風險最高[6]，這與本研究結果基本一致，6例VTE患者2例發生于妊娠期，4例發生于產褥期，且2例PE均發生于產褥期。

3.2 PA-VTE的危險因素

妊娠相關性VTE的最主要危險因素[7]包括VTE個人或家族史、遺傳性易栓癥（抗凝血酶缺乏：萊頓第V因子及凝血酶原G20210A雙雜合突變，蛋白C或S缺乏）和獲得性易栓癥（如抗磷脂抗體綜合征）、吸煙、≥35歲、多胎妊娠、肥胖、制動、妊娠劇吐、產后出血、孕期手術史及內科合并癥等。由于生活方式改變，肥胖患者逐年增加，生育政策調整使高齡產婦驟增，高齡及肥胖因素更值得關注。本組結果與國內研究者結果相符[8]，研究中≥35歲者2例，6例患者中5例均具有1項或多項VTE高危因素，其中1例為雙胎合并中央型前置胎盤伴妊娠期高血壓及妊娠期糖尿病，剖宮產中發現胎盤植入伴產后出血，1例孕前患肢血管瘤2次激光手術史，1例雙胎妊娠肥胖患者，術中因宮縮乏力發生產后出血，術后發現肺部感染。1例合并抗磷脂綜合征，1例孕期因雙腎積水放置輸尿管支架并予制動。

3.3 PA-VTE的臨床表現

妊娠期常見下肢腫脹，但如為非對稱性腫脹，特別是左下肢腫脹，兩側腿圍差距＞2cm者應高度懷疑DVT[9]。當女性表現為呼吸困難（87%）及胸痛（61%）應考慮PE可能[10]，同時還可表現為心動過速、氣促、低氧血癥、咯血、暈厥、咳嗽和低血壓。而呼吸急促、心動過速及下肢水腫也見于正常妊娠女性。因此，具有PE及DVT可疑癥狀的妊娠女性僅不到10%可確診。

3.4 PA-VTE輔助檢查

妊娠期有可疑癥狀者推薦使用遠端靜脈加壓超聲 （CCUS）及髂靜脈多普勒超聲以確診DVT。當超聲結果不確定時，應考慮使用動態超聲及MR造影術監測。

血漿D-二聚體是交聯纖維蛋白的降解產物，在妊娠期生理性增高，分娩后1d到達峰值，因此篩查正常人群靜脈血栓形成的血漿D-二聚體水平參考范圍 （≤0.5mg/L）不適用于妊娠人群[11]。本研究中6例患者D-二聚體均明顯增高，但與對照組比較，D-二聚體及凝血功能均無統計學差異，這可能與病例組例數不足有關，需要進一步積累相關病例分析并確定D-二聚體在不同孕期的正常值范圍。

3.5 PA-VTE的治療

低分子肝素可用于PA-VTE抗凝治療，因為它無法通過胎盤，且不在乳汁中分泌。由于低分子肝素與維生素K拮抗劑（VKA）在預防VTE復發及血栓后綜合征一樣有效，且不會增加大出血風險，因此目前指南推薦低分子肝素作為妊娠期抗凝的一線藥物[12]。在VTE急性期推薦根據體重足量使用低分子肝素，每日1次或2次。剖宮產或引產前至少24h停用低分子肝素，產后可繼續使用，當出血風險減低后可轉換為華法林，過渡期建議繼續同時使用低分子肝素約5d，并動態監測INR值。對于妊娠期急性VTE患者來說，抗凝的療程應覆蓋整個妊娠期及產后6周，最少達3個月[13]。本研究中6例VTE患者除1例無癥狀者均采用低分子肝素治療，未見出血及嚴重并發癥，出院時癥狀均緩解。

維生素K拮抗劑，如苯丙香豆素及華法林，可通過胎盤，對胎兒有致畸作用，并可導致胎兒出血，因此不用于PA-VTE患者。新型口服抗凝藥，如直接凝血酶抑制劑達比加群與直接抗Ⅹ因子利伐沙班，可通過胎盤屏障，動物實驗證明可致胎兒畸形，暫不推薦用于妊娠期及哺乳期患者[14]。

全身溶栓治療因可導致母親及胎兒出血，故只推薦用于危及生命的PE患者[13]。≥孕36周的急性股靜脈血栓患者可考慮使用臨時下腔靜脈濾器，輻射時間應＜2min，輻射劑量應＜5mGy[15]。本研究中唯一放置下腔靜脈濾器者為孕35周發現左股靜脈血栓，急診予下肢靜脈濾器放置后剖宮產術終止妊娠，術后病情穩定后取出濾器。

推薦在孕期及產后使用血管加壓治療包括加壓繃帶及分級加壓彈力襪，可在急性期緩解癥狀，預防發生血栓形成后綜合征（post-thrombotic syndrome，PTS）[16]。本研究中 1 例無癥狀的 DVT 患者孕28周發現亞急性期血栓后使用彈力襪，其后至分娩未出現血栓進展及肺栓塞。

3.6 PA-VTE的預防

隨著人們生活方式的改變，血栓栓塞性疾病逐漸成為全球性重大健康問題。我國人口基數大，隨著輔助生殖技術的普及發展，二胎政策后高齡孕產婦比例驟然增加，PA-VTE發病率明顯上升。2015年英國皇家婦產科醫師學會（ROCG）的PAVTE指南中建議孕期對高危孕產婦進行分層管理。產前評分≥4分，自早孕期起開始預防血栓；3分者，自孕28周起預防血栓形成。產后評分≥2分，產后至少10d內預防血栓；產褥期延長住院（≥3d）或再入院應考慮預防血栓形成[17]。目前國內尚無符合我國國情的系統性預防及治療方案，有待更高級別的循證醫學證據來做補充和支持。