改良式靜脈水化甲氨蝶呤在異位妊娠保守治療后的應用效果

梁羽飛 任月芳 萬擇秋 胡慶偉 董婕 張慧英

甲氨喋呤是異位妊娠保守治療的一線用藥，其在異位妊娠保守治療中的作用已得到臨床證實[1-2]。但甲氨蝶呤有一定的毒副反應，同時部分患者治療過程中存在嚴重的毒副反應，因此采取適當的措施降低毒副反應發生率，減輕患者的損傷十分必要。本文通過對使用甲氨喋呤的患者進行改良式靜脈水化治療，觀察其毒副反應的發生情況及異位妊娠的治療效果,現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2012年12月至2016年12月在湖州市婦幼保健院診斷為異位妊娠的患者120例，均有保守治療的意愿，納入標準:（1）符合異位妊娠的診斷標準（參照第8版《婦產科學》關于異位妊娠的診斷），入院時血清人絨毛膜促性腺激素（hCG）含量＜3 000mU/ml；（2）生命體征平穩且有生育要求，愿意接受保守治療的患者；（3）患者無明顯腹腔出血，既往無重大疾病，無肝腎功能不全，粒細胞及WBC、Hb、PLT均在正常范圍，對治療藥物無禁忌證。排除標準：入院時血清hCG含量≥3 000mU/ml；有明顯腹腔出血且生命體征不平穩；有甲氨蝶呤使用禁忌證；宮內妊娠合并宮外妊娠；非輸卵管妊娠（如卵巢妊娠、腹腔妊娠）；治療后7d內改行手術治療者；患者拒絕參與。本研究符合醫學倫理要求，治療前均與患者簽訂知情同意書。按照隨機數字表法分為水化組和對照組，每組60例，兩組患者年齡、體重、血hCG值、輸卵管妊娠包塊大小、治療前血WBC、血肌酐比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），詳見表1。

表1 兩組患者基本資料比較

1.2 方法

1.2.1 給藥方法 所有患者給予甲氨蝶呤（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產；規格：1g×1支）肌肉注射，分次給藥，0.4mg/kg，1次/d，共 5次，治療后第4天復查血hCG，治療后第7天復查肝腎功能、血常規及血hCG。水化組采用改良式靜脈水化，即在常規水化的基礎上進行了改良，其水化量為1 500ml/d，共3d，水化液體為：0.9%氯化鈉溶液500ml，平衡液500ml，5%葡萄糖液500ml（合并糖尿病患者5%葡萄糖液中加入胰島素6U靜脈滴注）；對照組不采用改良式靜脈水化。其余醫療及護理兩組相同。

1.2.2 觀察指標 觀察兩組治療7d后毒副反應的發生情況，毒副反應按WHO抗癌藥物毒副反應分度標準進行觀察，達到Ⅰ°以上者作為統計標準，包括口腔炎、腹瀉、嘔吐、皮膚病變、Hb降低、WBC降低、ALT升高。同時觀察兩組異位妊娠保守治療的效果，療效標準：15d內（1）有效:腹痛、腹部不適等臨床癥狀消失，血清hCG含量降到正常范圍以內，B超顯示異位妊娠灶消失或縮小；（2）無效:腹痛加劇，血清hCG含量持續升高，B超顯示異位妊娠灶擴大或無改變，需進一步手術治療。

1.3 統計學處理 采用SPSS23.0統計軟件，正態分布的計量資料表示，組間比較采用t檢驗；非正態分布的計量資料采用中位數（四分位數）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療7d后毒副反應發生情況比較 見表2。

表2 兩組治療7d后毒副反應發生情況比較[例（%）]

由表2可見，水化組口腔炎、嘔吐、皮膚病變、WBC減少及ALT升高發生率均低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。

2.2 兩組治療后血hCG比較 水化組治療4d后血hCG 595.5（357.5，1 019.5）mmol/L，對照組 445.5（259.0，769.0）mmol/L，差異有統計學意義（P＜0.05）；水化組治療 7d 后血 hCG 125.5（76.5，270.0）mmol/L，對照組144.5（64.5，272.0）mmol/L，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.3 兩組保守治療效果比較 水化組有效52例，無效8例，總有效率86.70%，對照組有效53例，無效7例，總有效率88.30%，兩組總有效率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

異位妊娠的藥物保守治療為未生育、希望保留輸卵管患者的首選，治療異位妊娠的藥物包括甲氨蝶呤、氯化鉀、高滲糖水、米非司酮、天花粉和中藥制劑等，目前只有甲氨蝶呤被廣受關注且為異位妊娠保守的一線用藥[3]。甲氨蝶呤是葉酸拮抗劑，其進入細胞后在葉酰聚谷氨酸合成酶的作用下，形成長鏈的甲氨蝶呤聚谷氨酸鹽（MTX-PG）。甲氨蝶呤與MTX-PG以競爭方式抑制四氫葉酸合成，影響葉酸和蛋白質的合成[4]。在治療異位妊娠中其機制是抑制滋養細胞增生，破壞絨毛，使胚胎組織壞死、脫落、吸收[5]。

甲氨蝶呤治療異位妊娠的療效已得到了臨床的認可，但是隨著血液甲氨蝶呤濃度的增加,其毒副反應發生率和嚴重程度也明顯增加[6]。甲氨蝶呤產生毒副反應的原因是甲氨蝶呤在組織中蓄積,形成很高的細胞濃度,引起直接毒性損傷和免疫介導損傷。雖然相比甲氨蝶呤治療惡性腫瘤疾病，異位妊娠保守治療使用甲氨蝶呤的劑量相對較小，但在使用甲氨蝶呤治療異位妊娠時發現其仍存在較多的毒副反應，常見的有黏膜損害、骨髓抑制、胃腸道反應、肝功能損害、發熱、感染、皮疹等[7-8]。而部分患者可能出現嚴重的毒副反應，文獻報道1例腎功能不全需透析的異位妊娠患者常規劑量甲氨蝶呤（50mg/m2）治療后出現全血細胞減少、呼吸窘迫綜合征、腸管缺血，最后死亡[9]。因此臨床醫師應重視并預防甲氨蝶呤治療異位妊娠產生的毒副反應。臨床常見的預防方法有多飲水、進食富含維生素的食物及四氫葉酸解救等。王軼睿等[10]報道甲氨蝶呤的毒副反應與其用量的相關性最高，而影響用量的主要因素為體重。文獻報道為降低毒副反應可使用米非司酮配伍甲氨蝶呤來降低甲氨蝶呤的使用劑量，進而減少甲氨蝶呤在體內的細胞濃度[11-12]。臨床上也使用堿化及適當的四氫葉酸鈣（CF）來降低毒副反應的發生。然而CF作為一種四氫葉酸類似物，其可以越過甲氨蝶呤阻斷的部位，使DNA及蛋白質的合成正常進行，從而對正常細胞起到解救作用，但在另一個方面也解救了甲氨蝶呤對滋養層細胞的抑制和破壞作用，因此應避免過多的CF解救[13]。在有條件的醫院可監測甲氨蝶呤血藥濃度，而一些基層醫院無法常規開展此項目，但可以通過靜脈水化的方法來降低或減輕甲氨蝶呤的毒副反應。甲氨蝶呤治療時對肝細胞有直接毒性反應，加上其本身具有腎毒性，如果不能給予充分的水化，加速藥物排泄，血清濃度則會逐漸增高，細胞內甲氨蝶呤濃度高，毒副反應發生率較高[14]，充分的水化[3 000ml/（m2·d）]可增加尿量及藥物的排泄，降低甲氨蝶呤血液濃度，減少甲氨蝶呤在腺上皮的積聚，從而減少毒性反應[15]。本研究結合婦產科及血液科臨床經驗采用改良式靜脈水化治療（水化量為1 500ml/d，共3d），降低甲氨蝶呤在細胞內的濃度，從而達到減輕毒副反應的效果[16]，本研究發現甲氨蝶呤治療后7d毒副反應發生情況水化組低于對照組。在靜脈水化過程中，需要注意患者尿量及心功能情況，防止出現心力衰竭，尿量在2 000ml/d以上相對安全[17-18]，有條件的醫院可檢測B型利鈉肽（BNP）來判斷是否出現心力衰竭[19-20]。介于異位妊娠使用甲氨蝶呤的劑量相對惡性腫瘤的劑量低，出現毒副反應風險相對較低，同時為防止出現心力衰竭，筆者對常規化療水化的方案進行了改良，但對于水化的量、療程及使用時機，仍有值得討論的地方，最理想水化方案為使用最少的水化量，達到降低毒副反應效果的同時不影響甲氨蝶呤的治療效果且對患者的其他器官不產生額外影響。

本研究雖然兩組總有效率差異無統計學意義，但可以看出對照組總有效率高于水化組，即使甲氨蝶呤保守治療后7d兩組血hCG值差異無統計學意義，但治療后4d對照組血hCG平均值低于水化組，因此還需要更大樣本的數據明確改良式靜脈水化及無改良式靜脈水化治療的療效差異。

對于異位妊娠甲氨蝶呤保守治療出現的毒副反應，除了靜脈水化、堿化尿液、CF解毒等治療措施外，仍需要對癥治療，出現嚴重肝功能異常時可進行二聯護肝，同時需警惕在治療毒副反應中其他藥物對肝臟功能的影響，如抗生素、抗真菌藥物等。當出現粒細胞缺乏時可使用重組人粒細胞刺激因子注射液升粒細胞治療[21]。口腔黏膜炎注意保持口腔衛生，減少刺激性食物的攝入，魏亭亭等[22]報道CF合劑含漱液對口腔潰瘍的護理效果較好。