間歇性斷食法預防和控制2型糖尿病的研究進展

國子豪 馮晴

糖尿病近年來在全球范圍內(nèi)已成為日趨嚴重的公共衛(wèi)生問題，根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟最新數(shù)據(jù)[1-2]，2017年全球共有糖尿病患者4.25億，預計到2045年將上升到6.29億。截至2017年，中國估計有近1.21億糖尿病患者，全球排名第一。最新的中國2型糖尿病防治指南表明[3]，中國糖尿病患病率已經(jīng)高達11.6%，且糖尿病潛在人群的比例也急速上升，給患者帶來了沉重的經(jīng)濟負擔。其中2型糖尿病（T2DM）患者占糖尿病患者90%以上，且以肥胖者居多[3]。與1型糖尿病（T1DM）不同，T2DM患者體內(nèi)產(chǎn)生胰島素的能力并非完全喪失，有的患者體內(nèi)胰島素甚至產(chǎn)生過多，但胰島素的作用效果較差，表現(xiàn)為胰島素抵抗（IR），胰島素敏感性降低，血中胰島素增高以補償其IR而產(chǎn)生高胰島素血癥，引起一系列的代謝功能紊亂癥狀。肥胖是造成T2DM發(fā)病的重要危險因素，可引起IR。大量研究表明，通過改善生活方式、合理飲食、規(guī)律運動可以預防T2DM的發(fā)生和發(fā)展，尤其是通過飲食控制，可以有效控制患者的體重。近年來國際上大量研究發(fā)現(xiàn)間歇性斷食法（intermittent fasting，IF）可以有效降低超重和肥胖患者體重和體脂，改善T2DM高危人群體內(nèi)風險因素水平（機體血糖調(diào)節(jié)，胰島素敏感性等），進而起到預防和控制T2DM的作用。IF主要包括隔日斷食法（alternate day fasting，ADF）、改良斷食法（modified fasting regimen，MF）和限時斷食法（time-restricted feeding，TRF）（表 1）。本文從 IF 對體重和內(nèi)臟脂肪含量的影響、IF對機體血糖調(diào)節(jié)的影響和IF對機體胰島素敏感性的影響這3方面作一綜述，旨在總結(jié)和歸納IF在預防和控制T2DM方面的研究進展。

表1 IF分類

1 IF對體重和內(nèi)臟脂肪含量的影響

肥胖是T2DM的獨立危險因素，與T2DM發(fā)病率呈正相關(guān),肥胖程度越嚴重，T2DM的發(fā)病率越高。中度肥胖者發(fā)病率是同年齡正常體重者的4倍,而高度肥胖者的發(fā)病率為正常體重者的21倍，T2DM患者90%呈肥胖狀態(tài)[4]。降低體重可以有效減輕IR，有研究證明每下降1kg體重，未來糖尿病發(fā)病風險降低16%[5]。同時，體脂的分布與代謝紊亂也有著密切關(guān)系，近年來大量研究發(fā)現(xiàn)與皮下脂肪相比，內(nèi)臟脂肪與糖尿病、高血壓、冠心病有著更強的聯(lián)系[6]。在應用葡萄糖鉗夾技術(shù)評估胰島素敏感性并應用X線斷層攝影術(shù)測量內(nèi)臟脂肪含量后證實內(nèi)臟脂肪含量與機體胰島素敏感性呈負相關(guān)[7]。因此，內(nèi)臟脂肪含量越高，胰島素敏感性越差，而減輕體重可以有效降低內(nèi)臟脂肪含量并改善胰島素敏感性進而預防T2DM的發(fā)生。

近年來，大量研究表明ADF可以有效減輕體重，目前為止，有8項ADF人群研究評估了受試對象體重的改變[8-15]。在ADF中，完全隔日斷食是一種較為極端的方案，旨在斷食日完全不進食，該領(lǐng)域最早的研究表明該法能輕微降低健康非肥胖個體的體重，為期22d的短期斷食使受試者體重平均減輕2.5%，但此種方法對受試者的情緒有負面影響，受試者在斷食日普遍易于發(fā)怒，所以限制了此種方法的應用[8]。之后有研究表明在斷食日給予一定的食物可以改善受試對象的情緒，增加其依從性，體重也減輕更多。比如Johnson[9]在為期8周的ADF研究中發(fā)現(xiàn)，讓受試者在斷食日攝取320～380kcal的熱量后，8周后其體重平均降低8%。類似的結(jié)果在其他2項實驗中出現(xiàn)：受試者在斷食日攝取少量食物后，8周后體重平均降低6%～7%，且受試者的依從性較高（85%）[10-11]。然而ADF似乎并不適合作為長期實行的減重方法，在2017年的一項研究中發(fā)現(xiàn)[12]，對肥胖個體進行長達6個月的飲食干預后，ADF組有38%的受試者中途放棄并退出實驗，其依從性低于持續(xù)熱量限制組（calorie restriction，CR），該組受試者每天減少25%的熱量攝入。因此在減重過程中，早期時應用ADF效果好，若為長期則應改為CR。此外，在5項ADF研究和2項MF研究中評估了內(nèi)臟脂肪含量的改變,結(jié)果發(fā)現(xiàn)受試者內(nèi)臟脂肪含量均有不同程度的降低，然而這些研究均應用腰圍這一指標間接測量內(nèi)臟脂肪，因為不能測量內(nèi)臟脂肪的質(zhì)量，顯然這樣的結(jié)果具有局限性[10-11，13-17]。目前在內(nèi)臟脂肪的測量方法中，MRI被視為金標準[18]，因此在未來的斷食法研究中還需應用MRI作為測量工具對內(nèi)臟脂肪含量這一指標進行精確測量,以得出斷食對于機體內(nèi)臟脂肪含量的影響。

2 IF對機體血糖調(diào)節(jié)的影響

對于T2DM患者及高危人群來說，機體血糖調(diào)節(jié)不佳導致的高血糖狀態(tài)會引起多種糖尿病并發(fā)癥（糖尿病眼病、腎衰竭等），嚴重危害患者的生命和健康。除應用藥物降血糖外，改善生活方式如限制飲食或鍛煉也可以較好地控制體內(nèi)血糖水平，尤其是對于中國龐大的T2DM高危人群（如超重或肥胖）來說，他們可能沒有明顯的臨床癥狀，因此改善生活方式可能是最佳策略。大量隨機對照試驗證明，對T2DM高危人群進行生活方式的干預即飲食控制和增加鍛煉后，可以顯著預防T2DM的發(fā)生[19-21]，這些研究結(jié)果顯示實驗對象體內(nèi)空腹血糖有不同程度的降低，糖耐量得到了改善。在長達6年的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，進行生活方式干預的T2DM高危人群，其餐后2h血糖和胰島素含量均有所降低，并且與對照組相比，其糖尿病發(fā)生率降低了58%[21]。

有4項ADF研究評估了個體實驗前后血糖調(diào)節(jié)相關(guān)指標的改變，其中3項實驗均應用完全隔日斷食法，即受試者在斷食日不進食，結(jié)果顯示受試對象的空腹血糖未發(fā)生變化，但其他反映機體血糖調(diào)節(jié)能力的指標有所改善[8，14，22-23]。在 Halberg[23]的研究中發(fā)現(xiàn)，受試者應用完全隔日斷食法2周后，其體內(nèi)胰島素介導的葡萄糖攝取較基線水平增加,提示其胰島素敏感性有所增加。而在Heilbronn[22]的研究中發(fā)現(xiàn)該方法對男性和女性的影響不同，經(jīng)過為期3周的斷食干預后，女性受試者體內(nèi)的葡萄糖清除率下降，提示女性血糖調(diào)節(jié)能力下降，而男性沒有；女性受試者的胰島素敏感性沒有變化，而男性卻有所增加。據(jù)此推測該法不合適廣泛應用于人群，因為可能會對正常體重女性的血糖調(diào)節(jié)功能產(chǎn)生不利影響。另外，這些研究僅針對正常體重個體進行實驗，該群體患T2DM的風險較超重或肥胖個體低，因此以上研究參考意義可能不大。在一項針對肥胖個體的ADF研究中發(fā)現(xiàn)，在斷食日給予受試者食物，12周后，ADF組的空腹血糖水平顯著低于對照組（每日隨意進食），ADF與鍛煉結(jié)合組的空腹血糖水平達到最低[14]。目前僅有2項針對T2DM患者的間歇性斷食研究[24-25]，2項研究均應用限時斷食法（TRF）作為干預措施。第1個研究評估了地中海飲食（早餐斷食，中午一大頓）的效果，發(fā)現(xiàn)該斷食方案與低熱量和低脂肪方案相比，T2DM患者早上的空腹血糖最低。第2個是為期12周的TRF研究，受試者每日只進早飯和午飯，結(jié)果顯示與對照組相比，TRF組患者有更低的空腹血糖和糖化血紅蛋白水平，且糖耐量有所改善。然而這些實驗在設(shè)計、實施方面有很多缺陷和局限性，可能造成結(jié)果的偏移，未來還需要更多的針對T2DM患者的隨機對照研究來評估IF控制T2DM的效果。

3 IF對機體胰島素敏感性的影響

機體胰島素分泌量不足和胰島素敏感性低下均會導致T2DM的發(fā)生。據(jù)文獻報道約92%的T2DM患者體內(nèi)存在IR[26]。而胰島素敏感性可以描述IR的程度。胰島素敏感性越低，單位胰島素的效果越差，分解葡萄糖的程度越低，就會導致機體高血糖，進而引發(fā)T2DM。對T2DM患者及糖尿病前期患者進行減重干預可使其胰島素敏感性提高，且能預防或延緩T2DM的發(fā)生和發(fā)展，提示減輕體重可有效改善T2DM患者體內(nèi)的IR[27]。

在 2項 MF研究[16-17]和 4項 ADF 研究[9-10，13-14]中發(fā)現(xiàn)受試者在實驗前后的胰島素敏感性發(fā)生了改變，目前臨床上廣泛采用穩(wěn)態(tài)模式評估法（homeostasis model assessment，HOMA）定量評估機體胰島素敏感性和IR水平，其中胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）模型用來評估IR水平，而胰島素敏感性指數(shù)（HOMA-IS）用于評價胰島素敏感性水平。在這些研究結(jié)果中，使受試者胰島素敏感性改善最明顯的研究，其減重效果也最明顯；在Johnson[9]的ADF研究中，受試者體重與基線相比下降8%，HOMA-IR下降33%，HOMA-IS升高38%；而在Bhutani[14]的研究中，ADF組受試者體重降低3%，HOMAIR降低11%，HOMA-IS僅升高10%，因此體重與機體胰島素敏感性可能具有相關(guān)性。在2項MF研究中同樣發(fā)現(xiàn)受試者胰島素敏感性有顯著增高，為期8周的每周1次斷食后，受試者的HOMA-1R與基線相比降低了25%，HOMA-IS增加了30%；為期6個月的每周2次斷食后,受試者的HOMA-1R與基線相比降低了27%，HOMA-IS增加了35%。2項試驗受試者體重分別降低了4%和6%[16-17]。雖然以上結(jié)果表明體重減輕可能是是改善胰島素敏感性的重要決定因素，但是這些研究并沒有證實內(nèi)臟脂肪與機體胰島素敏感性的關(guān)系，而內(nèi)臟脂肪是T2DM IR的最強的獨立影響因子[28]，目前的研究僅用腰圍間接評價機體的內(nèi)臟脂肪，不能定量反映內(nèi)臟脂肪含量，因此在未來的斷食研究中還需運用MRI、X線等技術(shù)精確測量內(nèi)臟脂肪含量，以揭示其與機體胰島素敏感性的關(guān)系。

綜上所述，IF主要包括ADF、MF和TRF這幾種方案，從減重效果來看，ADF和MF都可以有效減輕體重和內(nèi)臟脂肪含量，ADF的減重效果最好，但只適合短期應用，因為該方案在人群中普遍依從性較低；從對機體血糖調(diào)節(jié)的影響來看，ADF可以有效降低肥胖個體的空腹血糖水平,但對正常體重個體血糖調(diào)節(jié)的效果不好，甚至會對女性產(chǎn)生負面影響，因此該法不適合廣泛應用于人群。而TRF方案可以改善T2DM人群的血糖調(diào)節(jié)，預防T2DM的發(fā)生；從對胰島素敏感性的影響來看，ADF和MF均能有效增加超重和肥胖個體體內(nèi)的胰島素敏感性，改善IR，且胰島素敏感性改善的程度與機體減重程度相關(guān)。在未來還需要更多該領(lǐng)域的臨床隨機對照試驗來證實IF的臨床效果。總之，IF作為一種新興的飲食療法，可以有效減輕正常體重個體和T2DM高危人群（肥胖和超重個體）的體重和內(nèi)臟脂肪，控制和改善T2DM患者體內(nèi)的糖尿病風險因子水平（血糖調(diào)節(jié)、胰島素敏感性），進而起到控制和預防T2DM的作用。