超聲滑膜炎評分對早期類風濕性關節炎短期復發風險的預測價值研究

侯春杰 湯靖嵐 何跟山 何洪峰 胡巧洪 劉瑩 張帆 范小明

類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種系統性的自身免疫疾病，以關節滑膜炎癥為首發病理學改變，進而侵蝕關節軟骨和軟骨下骨質，造成關節畸形和功能喪失，嚴重影響患者生活質量。多項研究認為，亞臨床滑膜炎癥是RA患者臨床癥狀緩解后仍出現病情復發和影像學持續進展的主要原因[1-2]。因此找到一個靈敏而準確的檢測亞臨床滑膜炎癥的方法，通過滑膜炎癥的徹底消除來判斷真正的病情緩解，并以此作為治療目標，對RA患者的治療指導和長期預后改善有著至關重要的作用。本研究根據Baekhaus[3]提出的7關節超聲評分法（7-joints ultrasound score ，US7），并進行簡化，僅對RA臨床緩解患者的關節滑膜炎癥情況進行觀察，探討US7滑膜炎評分法在早期RA患者疾病緩解和短期復發風險評估中的應用價值，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2014年1月至2016年3月在本院確診并治療的新發RA患者132例，其中男40例，女92 例，年齡 27～69（41.36±11.47）歲。入選標準：所有患者均符合ACR/EULAR2009年修訂的診斷標準；病程≤2年；均在使用抗風濕藥物（disease modifying antirheumatic drugs,DMARDs）或聯合生物制劑治療后達到臨床緩解，即疾病活動性評分（disease activity score in 28 joints，DAS28）＜2.6[4]，并連續維持≥6個月。排除伴有其他自身免疫性疾病、關節外傷病史、異常肝腎功能和發熱、感染期患者。本研究經過本院醫學倫理委員會審查并批準。

1.2 方法

1.2.1 超聲檢測方法 采用LOGIQ E9彩色多普勒超聲診斷儀（美國GE公司），線陣探頭，頻率6～15MHz；Philips IU22彩色多普勒超聲診斷儀（荷蘭飛利浦公司），線陣探頭，頻率5～12MHz。選擇骨骼肌肉低速血流條件。在判定患者達到臨床緩解的24h內，即隨訪基線時由2位具有5年以上肌骨超聲診斷經驗的超聲醫師分別對患者進行檢查和US7滑膜炎評分，操作規程按照美國超聲醫學會（AIUM）和放射學會（ACR）聯合制定的肌肉骨骼超聲檢查指南。檢查每例患者受侵較重側的腕關節，第 2、3掌指關節（MCP2,3），第 2、3 近端指間關節（PIP2,3）以及第 2、5跖趾關節(MTP2,5)共 7個關節，每個關節觀察滑膜厚度和滑膜血供情況。

1.2.2 超聲評分標準 滑膜厚度即灰階滑膜炎評分（grey score，GS），按照半定量法記 0～3分，0 分：無增厚；1分：輕度增厚，未超過骨頂點；2分：中度增厚，超過骨頂點，但未向骨干延伸；3分：重度增厚，超過骨頂點且至少向一側骨干延伸。滑膜血供采用能量多普勒（power Doppler，PD）檢測，按照半定量法記 0～3 分，即PD評分，0分：無血流；1分：少量點狀血流信號；2分：有連續的血流信號，面積小于關節腔的50%；3分：血流信號的面積超過關節腔的50%）。每個關節需從掌側和背側（以及腕關節尺側）分別進行GS和（或）PD評分，相加的總和即為每例患者最終的US7滑膜炎評分（GS:0～27分，PD：0～39分，US7滑膜炎:0～66分），具體評分標準見表1。此外還需記錄每例患者的滑膜炎關節數。超聲聲像圖示例見圖1-2。

1.2.3 復發評估 以臨床緩解為基線，3、6、9和12個月為節點，在各節點均對患者復查DAS28評分，任一隨訪節點DAS28較基線時上升＞0.6，或DAS28≥2.6，即判斷為病情復發。

1.3 統計學處理 對US7滑膜炎評分結果作一致性分析，Kappa值＞0.75提示一致性好；0.40～0.75提示一致性較好；＜0.40提示一致性差。采用SPSS22.0統計軟件，正態分布的計量資料以表示，組間比較采用t檢驗，非正態分布的計量資料采用中位數和四分位間距表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。應用ROC曲線評估US7滑膜炎評分法對RA患者臨床緩解后短期復發的預測效能。P＜0.05為差異有統計學意義。

表1 US7滑膜炎評分標準

圖1 未復發組患者的右手PIP2關節掌側超聲圖像（GS：2分，滑膜增厚超過骨頂點，但未向骨干延伸；PD：0分，滑膜內未見PD信號。b代表骨，*代表關節滑膜）

圖2 復發組患者的左側腕關節背側超聲圖像（GS：2分，滑膜增厚超過骨頂點，未向骨干延伸；PD：1分，少量點狀PD信號。b代表骨，*代表關節滑膜）

2 結果

2.1 隨訪結果 隨訪12個月，復發35例（26.52%，復發組），未復發97例（73.48%，未復發組），兩組性別、年齡、BMI值、病程及治療方案比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表 2。

2.2 US7滑膜炎評分的一致性分析 本研究中2位超聲醫師的US7滑膜炎評分一致性較好，見表3。

2.3 兩組US7滑膜炎評分比較 見表4。

表2 復發組和未復發組一般臨床資料比較

表3 US7滑膜炎評分的一致性分析結果

由表4可見，隨訪基線時復發組的超聲下滑膜炎檢出率高于未復發組，差異有統計學意義（P＜0.05）。復發組的PD滑膜炎關節數、PD評分以及滑膜炎總評分均高于未復發組，差異均有統計學意義（P＜0.01或0.05）。殘余亞臨床滑膜炎比例最高的關節為腕關節（64.86%），其次為MCP2關節（16.6%）。

2.4 ROC曲線分析 對PD滑膜炎關節數、PD評分和滑膜炎總評分進行ROC曲線分析，AUC分別為0.772（PD 評分）、0.740（PD 滑膜炎關節數）和 0.706（滑膜炎總評分），其中PD評分AUC最大，見圖3。以PD評分≥1作為是否復發的預測臨界值，靈敏度62.9%，特異度80.4%。

表4 兩組US7滑膜炎評分比較

圖3 能量多普勒評分的ROC曲線分析

3 討論

疾病完全緩解是抗風濕治療的最終目標[5]，即影像學檢查顯示病情無進展，并維持關節良好功能水平。然而在臨床應用中，歐洲抗風濕聯盟（EULAR）推薦的達標治療，即通過體格檢查、臨床評估、實驗室檢查等指標綜合判斷患者疾病處于非活躍期或低度活躍，使RA患者的疾病活動度得到了更好的控制，大大提高了臨床治療的總體達標率，已成為RA治療的核心策略[6]。

近年來，有多項大樣本量前瞻性研究指出，治療達標并持續臨床緩解的RA患者中，隨訪12至24個月內的復發比例高達31%～52%,患者影像學檢查顯示疾病持續進展比例為19%～30%[7-9]。本研究中，約有26.52%的臨床緩解RA患者在12個月隨訪期內復發，較以往研究數據比例偏低，這可能與本研究入組病例均為早期RA患者，病程較短,因此治療效果較好有關。以上研究數據顯示，臨床癥狀緩解并不能作為關節損害停止的判斷指標，亞臨床滑膜炎癥在疾病非活躍期隱匿發展，無法被體格檢查和實驗室檢查發現，是引起臨床緩解RA患者病情復發和影像學進展的重要因素。與傳統的臨床評價指標相比，高頻肌骨超聲對RA患者的亞臨床滑膜炎癥具有更好的提示作用[2，10]。相較于有創的關節鏡檢查和費用高、存在金屬禁忌證的MRI，高頻肌骨超聲可從多角度、多切面實時動態觀察關節滑膜的病理形態變化，且具有無創、經濟等優勢，更適合作為關節滑膜炎的常規影像學檢查進行普及。

目前國內外針對RA的超聲檢查方法種類繁多，尚無統一標準。US28、US44和US78等評分方法涉及關節眾多，每例患者檢查所需時間長，步驟繁瑣，在日常診療工作中難以推廣。本研究選擇Baekhaus提出的US7評分法，觀察RA患者最易受累的手部和足部7個關節，并去除了在早期RA患者中較為少見且與病情復發相關性較弱的的骨侵蝕評分和腱鞘炎評分，僅對7個關節區域的滑膜炎情況進行評估，每例患者的檢查用時為10～15min。本研究中2位超聲醫師的US7滑膜炎評分一致性較好，證實該方法除操作簡便易掌握之外，還具有較好的可重復性，可適用于臨床廣泛開展。

本研究發現，亞臨床滑膜炎最易累及的是腕關節（64.86%），這與Ohrndorf等[11]和周凌等[12]對活躍期RA患者最易累及關節的研究結果一致，但比例遠遠低于他們的研究數據（95.6%，82.7%），這與本研究入選的RA患者均已達到臨床緩解，滑膜炎癥程度較活躍期患者減弱有關，也從另一方面提示超聲下滑膜炎癥與RA患者的病情活動度具有相關性。

本研究中，US7滑膜炎評分法在132例臨床緩解RA患者中檢出亞臨床滑膜炎癥75例（56.82%），與Hurnakova等[13]采用US7評分法得到的檢出率58%相符，而Geng等[9]采用US22評分法的檢出率為57.94%，Lamers等[14]采用US44評分法的檢出率是55%，證實US7滑膜炎評分法與其他多關節評分法相比，同樣具有較高的檢測效能，且操作更為簡便。復發組與未復發組RA患者的US7超聲滑膜炎檢出率、滑膜炎關節數、PD評分以及滑膜炎總評分均具有顯著的統計學差異，說明在隨訪基線時采用US7滑膜炎評分法對RA患者進行亞臨床滑膜炎評估，對其短期復發風險具有良好的提示作用。其中PD評分的ROC AUC最大（0.772），提示PD滑膜炎是與RA患者臨床緩解后短期復發最相關的危險因子，這與以往多項研究結果一致[1-2,7,9]。以PD評分≥1作為是否復發的預測臨界值，靈敏度62.9%，特異度80.4%，具有較高的預測效能。

以上研究結果顯示，在以臨床緩解為目標的達標治療基礎上，若能聯合US7超聲滑膜炎評分法，以亞臨床滑膜炎癥緩解，尤其是PD滑膜炎消失為進一步的治療目標，有助于降低RA患者的短期復發風險。從長遠獲益的角度來看，以超聲下滑膜炎緩解為目標的治療能否改善RA患者的長期預后，尚需進行大樣本量的長期隨訪研究。