ASP對胸外科圍手術期抗菌藥物選擇和感染發病率的影響

楊 陽，葛 瑛，周寶桐，榮 晨，梁 良，孫 超，張國杰，張占杰，張 波，李單青，范洪偉

（1中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院，北京 100730；2北京中醫藥大學東直門醫院東區藥學部，北京 101121；3北京醫院藥學部，北京 100730；4山東大學第二醫院藥學部，山東 濟南 250033）

細菌耐藥的日益加劇導致抗感染治療難度增加，患者醫療負擔增加等諸多問題。2005—2015年CHINET細菌耐藥監測結果［1－2］顯示，產超廣譜β－內酰胺酶（ESBLs）的大腸埃希菌檢出率為51.5%～55.8%。耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌的檢出率由2.4%上升至14.9%。鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類的耐藥率由31.0%上升至70.5%。而抗菌藥物的暴露是誘導細菌耐藥產生的原因之一，例如氟喹諾酮類抗生素的使用可誘導耐甲氧西林金黃色葡萄球菌［3］及耐氟喹諾酮類大腸埃希菌［4］的產生。碳青霉烯類藥物的暴露可誘導耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌的產生［5］。

目前，針對細菌耐藥日益嚴重的問題，國外通過開展抗菌藥物管理項目（antimicrobial stewardship program，ASP）來加強抗菌藥物管理，促進抗菌藥物合理使用。此項目是由感染科醫生、臨床藥師、臨床微生物人員、信息技術人員、行政管理人員等多部門的工作人員共同完成。美國感染性疾病協會（The Infectious Disease Society of America）、美國醫療保健流行病學協會（The Society of Healthcare Epidemiology of America）于2016年共同發布了開展抗菌藥物管理項目的指南［6］。其明確了ASP小組可通過干預抗菌藥物的種類選擇、劑量、療程、給藥途徑來優化抗菌藥物方案，從而提高抗感染療效、減少細菌耐藥、降低患者醫療費用。

某院自2016年1月在胸外科病房開展ASP，管理的目標藥物為碳青霉烯類和氟喹諾酮類藥物。筆者對開展ASP前后，胸外科手術預防使用抗菌藥物的合理性及手術部位感染發病率進行對比分析，以評價ASP的效果。現將結果報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2015—2016年于該院胸外科進行肺或食管手術的患者，排除術前已有感染的患者。2015年的患者設為對照組（干預前），2016年的患者設為試驗組（干預后）。

1.2 研究方法 參考文獻［7］，采用回顧性研究方法收集患者病例資料，包括年齡、性別、基礎疾病、手術預防用藥、手術部位感染發生情況等。手術部位感染診斷標準依據衛生部2001年頒布的《醫院感染診斷標準（試行）》［8］。

1.3 評價指標

1.3.1 抗菌藥物使用強度（antimicrobial use density，AUD） 抗菌藥物使用情況通過WHO推薦的限定日劑量（DDD）方法進行評價，具體評價指標為AUD。AUD＝DDDs／同期收治患者人天數×100；DDDs＝某藥的年消耗量／DDD值；同期收治患者人天數＝同期出院患者人數×同期住院患者平均住院天數。

1.3.2 抗菌藥物預防使用合理性 圍手術期抗菌藥物預防使用合理性判斷參考2015年版《抗菌藥物臨床應用指導原則》［9］。對于胸外科手術（食管、肺）的預防用藥推薦選用第一、二代頭孢菌素。頭孢美唑是頭霉素的一種，其抗菌活性類似于第二代頭孢菌素。因此，也被納入可用于胸外科手術預防用藥選擇之一。圍手術期抗菌藥物預防使用合理比率＝手術預防用藥合理的患者例數／當年手術病例數×100%。

1.3.3 手術部位感染發病率 手術部位感染發病率＝手術部位感染例數／手術患者總例數×100%。

1.4 干預措施 該院采取實時的ASP干預模式開展抗菌藥物管理。每日由臨床藥師抽查胸外科使用碳青霉烯類或氟喹諾酮類藥物的病例。通過抽查病例，臨床藥師對其使用合理性做出初步判斷，將使用不合理的病例，匯報給感染科醫生。感染科醫生通過復核，最終對使用不合理的病例給出處方醫生專業建議，并當日書面反饋給處方醫生。

1.5 醫院感染監測 該院已建立醫院感染監測系統，醫院感染管理科專職人員每日對系統提示的疑似醫院感染病例進行篩查，通過逐一審核，初步確認，再與臨床主管醫生溝通，確認醫院感染病例，進行上報。筆者根據醫院感染上報數據，判斷是否為手術部位感染，進行數據匯總。

1.6 統計學分析 應用SPSS 16.0軟件對數據進行統計分析，患者的人口學資料采用t檢驗或χ2檢驗。圍手術期抗菌藥物預防使用的合理比例、ASP干預前后手術部位感染發病率的比較采用χ2檢驗，P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本情況 干預前（2015年）胸外科共有手術患者1 151例，其中食管或肺部手術患者964例，排除術前已存在感染的11例，最終納入953例；干預后（2016年）胸外科共有手術患者1 297例，其中食管或肺部手術患者1 075例，排除術前已存在感染的14例，最終納入1 061例。患者的平均年齡干預前組為（57.05±12.37）歲，干預后組為（57.77±11.62）歲。干預前后兩組患者基本資料比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），資料具有可比性。見表1。

2.2 手術部位感染發病率 干預前、干預后食管或肺部手術患者中分別發生手術部位感染15、18例，手術部位感染發病率分別為1.57%、1.70%。開展ASP前后手術部位感染發病率比較，差異無統計學意義（χ2＝0.047，P＝0.829）。

2.3 圍手術期預防使用抗菌藥物情況 通過ASP，使用推薦抗菌藥物（頭孢呋辛或頭孢美唑）預防手術部位感染的比率從干預前的37.15%（354／953）上升至干預后的69.75%（740／1 061），干預前后比較，差異有統計學意義（χ2＝215.025，P＝0.000）。

表1 ASP干預前后兩組患者基本資料［例（%）］Table 1 Basic data of two groups of patients before and after ASP intervention（No.of case［%］）

2.4 AUD情況 該院干預前、干預后胸外科抗菌藥物AUD情況見圖1。厄他培南的AUD下降52.46%（8.12 VS 3.86）；美 羅 培 南 （0.21 VS 0.92）、亞胺培南／西司他丁（0.61 VS 0.65）、環丙沙星（0.00VS 0.21）的 AUD低且變化不明顯。頭孢呋辛（7.49 VS 14.83）和頭孢美唑（4.98 VS 9.72）的AUD分別增加98.00%、95.18%；頭孢曲松的使用強度下降85.29%（12.03 VS 1.77）；莫西沙星（2.42 VS 1.54）和左氧氟沙星（3.17 VS 2.07）的AUD低，有下降趨勢。

3 討論

ASP是一項多學科合作的項目，目前已有許多國家將其作為抗菌藥物管理的手段之一。開展ASP有兩項核心策略：一項為干預與反饋結合的前瞻性審核；另一項為處方集限制與預授權。2007年美國醫療保健流行病學協會／美國感染性疾病協會（SHEA／IDSA）發布的ASP指南表明，前瞻性的審核可減少抗菌藥物的不合理使用，證據等級為IA級［10］。處方集限制與預授權可以迅速且明顯降低抗菌藥物的使用量及花費，證據等級為IIA級。除此之外，還有一些輔助策略，如降階梯、劑量優化、序貫治療等。該院開展的ASP工作是干預與反饋結合的前瞻性審核，主要是通過對使用目標藥物的病例實時點評，通過降階梯、劑量優化、序貫治療等方式，提高患者的治療效果及降低患者治療費用。該院通過開展ASP項目使胸外科病房碳青霉烯類藥物的使用量有所降低，圍手術期預防使用抗菌藥物的合理比率有明顯升高。同時，患者手術部位感染發病率比較，差異無統計學意義，提示ASP是一種安全的抗菌藥物管理模式。

圖1 ASP干預前后胸外科AUD比較Figure 1 Comparison in AUD in department of thoracic surgery before and after ASP intervention

除此之外，頭孢曲松的使用量也有所降低。雖然頭孢曲松不屬于該院管理的目標藥物，但是由于在反饋處方建議時，該院ASP小組會對食管與肺部手術的感染預防與治療給出較為詳細的補充建議。例如，鑒于國內產ESBLs腸桿菌科細菌對第三代頭孢菌素耐藥率較高，當考慮病原菌為大腸埃希菌等革蘭陰性桿菌時，經驗性治療不推薦選用第三代頭孢菌素，建議選用頭霉素或β-內酰胺類復合制劑。因此頭孢曲松使用量的降低可能與其反饋建議有關。

參考2015年版《抗菌藥物臨床應用指導原則》，胸外科手術（食管、肺）的預防用藥推薦選用第一、二代頭孢菌素。需要覆蓋金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、肺炎鏈球菌及革蘭陰性桿菌。美國醫院藥師協會 （American Society of Health-System Pharmacists，ASHP）和IDSA等協會共同發布的圍手術期預防使用抗菌藥物臨床實踐指南中，對于胸外科手術推薦選用頭孢唑林或氨芐西林／舒巴坦［11］。對于胸外科選擇何種抗菌藥物進行手術預防的臨床研究較少。一項隨機對照的臨床試驗發現，選用頭孢呋辛和頭孢吡肟的開胸手術患者，其手術部位感染、肺炎、膿胸的發生率比較，差異無統計學意義［12］。蔣倩等［13］研究發現食管癌患者圍手術期抗菌藥物的選用對術后肺部感染的發生無影響，因此應按照指南推薦用藥。

該院碳青霉烯類藥物包括亞胺培南／西司他丁、美羅培南及厄他培南。通過查詢三種藥物的說明書，發現三種藥物均主要用于治療相應敏感菌引起的感染。而在預防用藥方面，厄他培南僅可用于成人患者擇期結直腸術后手術部位感染的預防；亞胺培南／西司他丁可用于已經污染或有潛在污染性的外科手術患者，或術后感染一旦發生將會特別嚴重的操作；美羅培南無用于術前預防感染的適應證。由于碳青霉烯類耐藥情況的日益加重，特別是耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌檢出率不斷攀升，且碳青霉烯類藥物的過度暴露是誘導肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯類的危險因素之一，因此，減少不必要的碳青霉烯類藥物的使用十分必要。

氟喹諾酮類藥物是經驗性治療肺部感染的有效藥物之一，特別是左氧氟沙星和莫西沙星還有“呼吸喹諾酮”的美稱。由于左氧氟沙星和莫西沙星給藥方便，每日僅需給藥一次，不用做皮試，且過敏反應相對青霉素類和頭孢菌素類少，因此，臨床應用更為廣泛。該院氟喹諾酮類藥物包括左氧氟沙星、莫西沙星、環丙沙星。三種藥物說明書中均無手術預防給藥的適應證。2015年版《抗菌藥物臨床應用指導原則》中也明確指出應嚴格控制氟喹諾酮類藥物作為外科圍手術期預防用藥。因此作為手術預防用藥有欠妥當。除此之外，即使是應用氟喹諾酮進行臨床治療，如果有替代藥物可以選擇，也應盡可能避免使用氟喹諾酮類藥物。一方面，氟喹諾酮類藥物的不良反應非常嚴重。國家食品藥品監督管理局于2013年11月21日發布了藥品不良反應信息通報——關注氟喹諾酮類藥品的嚴重不良反應［14］。其中報道了重癥肌無力加重、可能不可逆轉的周圍神經病變等。美國食品藥品監督管理局（FDA）于2016年7月26日發布關于氟喹諾酮類藥物的藥物警戒信息［15］，鑒于存在潛在永久致殘的風險，限制其在非嚴重細菌感染中的應用。另一方面，氟喹諾酮類藥物的暴露也是誘導細菌耐藥的危險因素之一，例如誘導耐氟喹諾酮類腸球菌［16］、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐氟喹諾酮類大腸埃希菌等。2015年CHINET研究結果表明，大腸埃希菌對環丙沙星的耐藥率為57.8%。以上情況均給患者的后續治療加大了難度，因此，減少不必要的氟喹諾酮類藥物的使用非常關鍵，特別應限制氟喹諾酮類藥物在手術預防給藥時的應用。

手術部位感染防控是一項應聯合多學科進行的工作。不僅應考慮術前預防使用抗菌藥物的種類，還應評價具體預防給藥時間是否符合標準要求，術后護理工作是否完善，例如患者是否掌握正確排痰方法，術后病情好轉、疼痛控制后是否可以及早活動，上述情況均對患者術后是否發生感染產生影響［17］。因此，目標患者的圍手術期管理需多部門聯合。

本次研究表明，該院在胸外科開展的實時ASP項目，降低了胸外科厄他培南和頭孢曲松的使用量，使圍手術期預防性抗菌藥物的應用更趨規范，但手術部位感染發病率比較，差異無統計學意義，證明ASP對規范抗菌藥物的應用發揮積極作用。