用4種不同包埋材料制備維生素A微膠囊制劑穩(wěn)定性研究

張 炳，李建東，石立芳，王 耀，丁錫明*

（浙江新和成股份有限公司，浙江 新昌 312532）

維生素A，又稱視黃醇或抗干眼病因子，是一個(gè)具有脂環(huán)結(jié)構(gòu)的不飽和一元醇。生理功能上，維生素A可促進(jìn)人眼內(nèi)感光色素的合成，具有防治夜盲癥和視力減退的功能，可治療多種眼科疾病[1]。自然界中，維生素A有維生素A1和維生素A2兩種結(jié)構(gòu)（見圖1），其中，維生素A1多存在于哺乳動(dòng)物和咸水魚的肝臟中，分子式為C20H30O，化學(xué)名稱為3, 7-二甲基-9-（2, 6, 6-三甲基-1-環(huán)己烯基）-2,4, 6, 8-壬四烯-1-醇，相對(duì)分子質(zhì)量286，熔點(diǎn)62～64 ℃；維生素A2多存在于淡水魚的肝臟中，分子式為C20H28O，化學(xué)名稱為3, 7-二甲基-9-（2, 6,6-三甲基-1, 3-環(huán)己二烯基）-2, 4, 6, 8-壬四烯-1-醇，相對(duì)分子質(zhì)量284，熔點(diǎn)17～19 ℃。

圖1 維生素A1和A2的結(jié)構(gòu)

由圖1可見，維生素A1含5個(gè)不飽和雙鍵，維生素A2含6個(gè)不飽和雙鍵，故維生素A的化學(xué)性質(zhì)是很不穩(wěn)定的，敞口放置時(shí)遇到空氣中的氧氣易氧化變質(zhì)。生產(chǎn)實(shí)踐中，為了提高維生素A的化學(xué)穩(wěn)定性，延長(zhǎng)保存時(shí)間，通常選用合適的高分子包埋材料如阿拉伯膠、明膠、β-環(huán)糊精、卡拉膠、變性淀粉等，經(jīng)乳化液包埋和流化床噴霧造粒，將維生素A加工成微膠囊制劑后再在食品藥品中添加應(yīng)用。本實(shí)驗(yàn)選用了阿拉伯膠、明膠、變性淀粉和β-環(huán)糊精4種不同的高分子材料作為包埋劑，先將維生素A加工成乳液，然后經(jīng)流化床噴霧造粒工藝制備成微膠囊顆粒制劑，再經(jīng)8周40 ℃加速穩(wěn)定性試驗(yàn)，比較用這4種不同包埋材料制備成的維生素A微膠囊制劑的穩(wěn)定性。由于維生素A2的生物活性較低，所以通常所說的維生素A是指維生素A1，本研究也采用維生素A1進(jìn)行研究。

1 儀器與材料

1.1 儀器

燒杯，玻璃棒，電子稱，DGG-9240B恒溫水浴鍋（上海科升）；JRJ300-SH乳化剪切機(jī)（上海標(biāo)本模型廠）；Brook field DV-Ⅱ+pro黏度測(cè)試儀（美國(guó)Brookfield）；噴霧造粒塔（蘇州錦翔壓力容器制造公司）；流化干燥床（蘇州錦翔壓力容器制造公司）；恒溫恒濕培養(yǎng)箱（上海科辰）；高效液相色譜儀（安捷倫）。

1.2 材料

維生素A醋酸酯結(jié)晶（浙江新和成公司）；大豆油（中糧北海糧油）；阿拉伯膠（上海耐今實(shí)業(yè)）；明膠（河南興源化工）；β-環(huán)糊精（濟(jì)南東軒生物）；變性淀粉（浙江新和成）；麥芽糊精（山東西王糖業(yè)公司）；二丁基羥基甲苯（南京邁達(dá)）；白砂糖（南寧糖業(yè)公司）；黃原膠（淄博中軒）；純化水（實(shí)驗(yàn)室自制）；小麥淀粉（南通宏潤(rùn)粉業(yè)公司）；二氧化硅（天津龍華誠(chéng)信粉體公司）。

2 方法

2.1 維生素A微膠囊乳液的制備[2]

2.1.1 維生素A乳液配方 維生素A醋酸酯結(jié)晶40 g（280萬單位/g）、大豆油50 g、二丁基羥基甲苯18 g、高分子包埋劑（阿拉伯膠、明膠、β-環(huán)糊精、變性淀粉任選1種）160 g、黃原膠10 g（根據(jù)乳液穩(wěn)定性適當(dāng)加減）、白砂糖35 g、純化水700 g（根據(jù)黏度大小適當(dāng)增減）。

2.1.2 水相制備 稱取水溶性材料──高分子包埋劑、黃原膠、白砂糖和純化水于燒杯中，置水浴鍋，加熱至80 ℃，開啟攪拌器攪拌，攪拌時(shí)間30 min，使包埋劑糊化。水相制備完成后，降溫至60～65 ℃。

2.1.3 油相制備 稱取油溶性材料──維生素A醋酸酯結(jié)晶和二丁基羥基甲苯，置60～65 ℃水浴鍋內(nèi)溶解60 min，使油相溶解完全。

2.1.4 乳化剪切 將盛有水相的燒杯放置于60 ℃恒溫水浴鍋內(nèi)，燒杯內(nèi)放入乳化剪切頭，剪切速度調(diào)至5000 r/min，然后將油相慢慢滴加到水相中，持續(xù)滴加時(shí)間控制在10～15 min之間。滴加完畢，剪切速度上調(diào)至7000 r/min，高速剪切15 min后，制成維生素A微膠囊乳液。

2.2 維生素A微膠囊流化床造粒工藝[3-4]

2.2.1 包裹材料制備 將小麥淀粉和二氧化硅按照質(zhì)量比700:1混合均勻，要求流動(dòng)性好，淀粉在加料斗中借助機(jī)械震動(dòng)能順利進(jìn)入噴霧塔，如流動(dòng)性不符合要求，需適當(dāng)增減二氧化硅，提高淀粉的滑動(dòng)性。制備50 kg備用。

2.2.2 開啟造粒設(shè)備 打開引風(fēng)機(jī)，加入小麥淀粉，使小麥淀粉在噴霧造粒塔內(nèi)高速旋轉(zhuǎn)，充滿整個(gè)造粒塔空間。

2.2.3 乳液噴霧造粒 將維生素A乳液通過噴霧頭噴霧，霧化成細(xì)小的液滴，在塔內(nèi)與小麥淀粉結(jié)合，變成濕顆粒落至流化床上。

2.2.4 流化床干燥 噴霧結(jié)束后，維生素A乳滴被小麥淀粉包裹，轉(zhuǎn)變?yōu)闈耦w粒落至流化床上。流化床加熱至60 ℃，維生素A微膠囊濕顆粒在熱空氣的吹動(dòng)下被干燥，干燥時(shí)間持續(xù)1 h。

2.3 維生素A微膠囊含量檢測(cè)[5]

2.3.1 色譜條件 色譜柱kromasil（250 mm×4.6 mm，5 μm），流動(dòng)相 100%甲醇，流速1.0 ml/min，進(jìn)樣量20 μl，檢測(cè)波長(zhǎng)326 nm。

2.3.2 對(duì)照品溶液制備 稱取維生素A對(duì)照品0.8 g，置入100 ml量瓶，加5 ml無水乙醇，常溫超聲溶解5 min，加入50 ml蒸餾水，再用異丙醇定容，搖勻，得對(duì)照品儲(chǔ)備液。吸取上述儲(chǔ)備液1 ml，置入100 ml量瓶，用異丙醇稀釋至刻度，搖勻，得對(duì)照品溶液。

2.3.3 樣品溶液制備 稱取維生素A微膠囊樣品1 g，置入250 ml量瓶，加10 ml無水乙醇，再加100 ml蒸餾水，然后將量瓶置于60 ℃熱水浴中超聲處理30 min，冷卻至室溫，用異丙醇稀釋至刻度，充分搖勻，過濾。

2.3.4 維生素A含量測(cè)定 按2.3.1項(xiàng)方法進(jìn)樣檢測(cè)。樣品中維生素A含量=（樣品峰面積×對(duì)照品溶液質(zhì)量×C×250）/（對(duì)照品溶液峰面積×樣品質(zhì)量×10 000），其中C為維生素A對(duì)照品溶液含量288萬IU/g。

3 結(jié)果

3.1 用4種包埋材料制備的維生素A乳液放置穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)[6]

根據(jù)2.1 項(xiàng)維生素A微膠囊乳液配方及制備方法，以阿拉伯膠、明膠、β-環(huán)糊精、變性淀粉4種不同高分子材料為包埋劑，制備4批維生素A乳液，取200 g，置入250 ml燒杯，25±2 ℃放置14 d，每2 d觀察1次，主要觀察燒杯內(nèi)維生素A微膠囊乳液表觀穩(wěn)定性。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見表1。

表1 維生素A乳液常溫放置穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

由表1可見，用明膠為包埋材料制備的維生素A乳液最穩(wěn)定，常溫放置穩(wěn)定性試驗(yàn)中，14 d內(nèi)沒有出現(xiàn)分層現(xiàn)象，保持了均一穩(wěn)定；其次是用阿拉伯膠為包埋材料制備的維生素A乳液，該乳液在前8天內(nèi)保持了均一穩(wěn)定，而在第10天出現(xiàn)了分層現(xiàn)象，有水相析出；用β-環(huán)糊精和變性淀粉做包埋材料制備的維生素A乳液不穩(wěn)定，常溫放置實(shí)驗(yàn)中，分別在第4天和第6天出現(xiàn)了分層現(xiàn)象。

為了提高用阿拉伯膠、β-環(huán)糊精和變性淀粉做包埋材料制備的維生素A乳液的穩(wěn)定性，將配方中的黃原膠用量分別提高到12，16，14 g，而用明膠做包埋材料制備的維生素A乳液，則將黃膠用量減少至7 g，重新制備維生素A乳液進(jìn)行常溫放置穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)。因?yàn)辄S原膠也是高分子材料，在水中以溶脹成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，提高乳液的穩(wěn)定性。配方改進(jìn)后的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見表2。

表2 維生素A乳液（改進(jìn)后）常溫放置穩(wěn)定性試驗(yàn)

由表2可見，增加黃原膠在乳液中的用量后，乳液的常溫放置穩(wěn)定性均有不同程度的提高。其中，以阿拉伯膠和明膠為包埋材料制備的乳液，常溫放置14 d內(nèi)均穩(wěn)定；以β-環(huán)糊精為包埋材料制備的維生素A乳液，常溫放置穩(wěn)定性由原來的4 d提高到了10 d；用變性淀粉做包埋材料制備的維生素A乳液，常溫放置穩(wěn)定性由原來的6 d提高到了12 d。

3.2 用4種包埋材料制備的維生素A乳液黏度穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)[7]

維生素A微膠囊乳液在進(jìn)行流化床噴霧造粒時(shí)，需要有一定的黏度，黏度太大或黏度太小均不適合噴霧造粒。乳液黏度太大時(shí)，會(huì)堵塞噴頭，噴霧造粒無法進(jìn)行；黏度太小時(shí)，噴霧頭噴出的乳液小液滴很難包裹住塔內(nèi)的淀粉，進(jìn)而很難生成微膠囊濕顆粒。根據(jù)生產(chǎn)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，維生素A乳液的黏度為1200～1500 cp時(shí)，最適合維生素A乳液流化床噴霧造粒。按2.1項(xiàng)維生素A微膠囊乳液配方及制備方法制備維生素A微膠囊乳液，配方中黃原膠用量進(jìn)行了改進(jìn)，具體實(shí)驗(yàn)配方數(shù)據(jù)如見表3。

表3 改變黃原膠添加量后維生素A乳液配方

對(duì)上述用阿拉伯膠、明膠、β-環(huán)糊精和變性淀粉4種不同的包埋材料制備的維生素A乳液進(jìn)行黏度測(cè)試，并記錄不同溫度對(duì)應(yīng)下的黏度，結(jié)果表4。

表4 用4種包埋材料制備維生素A乳液黏度測(cè)試數(shù)據(jù)

由表4可見，以阿拉伯膠和明膠為包埋材料制備維生素A微膠囊乳液（乳液1，2），黏度偏高；以β-環(huán)糊精和變性淀粉為包埋材料制備維生素A微膠囊乳液（乳液3，4），黏度則偏低。根據(jù)生產(chǎn)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，維生素A乳液黏度為1200～1500 cp時(shí)，最適合流化床噴霧造粒，故對(duì)配方中純化水添加量進(jìn)行了調(diào)整，以改變維生素A乳液黏度。用阿拉伯膠制備乳液時(shí)，加水量為780 g，用明膠制備乳液時(shí)，加水量為730 g，用β-環(huán)糊精制備乳液時(shí)，加水量減少至650 g，用變性淀粉制備乳液時(shí)，加用水量減少至620 g。重新測(cè)試上述4組乳液黏度，結(jié)果見表5。

表5 改變加水量后4種不同包埋材料制備的維生素A乳液黏度數(shù)據(jù)

由表5可見，改變加水量后用4種不同包埋材料制備的維生素A乳液黏度趨于平穩(wěn)，尤其是在60±5 ℃溫度區(qū)間，乳液的黏度落在了乳液最佳噴霧造粒的黏度區(qū)間，即1200～1500 cp，有利于噴霧造粒的進(jìn)行。

3.3 用4種不同包埋材料制備的維生素A微膠囊制劑加速穩(wěn)定實(shí)驗(yàn)[8-9]

根據(jù)以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果，對(duì)維生素A微膠囊乳液配方進(jìn)行了調(diào)整，見表6。

表6 改進(jìn)后維生素A微膠囊乳液配方

根據(jù)表6維生素A微膠囊乳液配方，用阿拉伯膠、明膠、β-環(huán)糊精和變性淀粉4種不同高分子材料做包埋劑，通過流化床噴霧造粒制備4批維生素A微膠囊制劑，鋁箔袋分別包裝封樣，每批樣品包裝10包，每包25 g，進(jìn)行40 ℃加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，每2周取樣分析1次，檢測(cè)樣品中維生素A含量，連續(xù)檢測(cè)8周，比較用不同包埋劑制備的維生素A微膠囊穩(wěn)定性差異，結(jié)果見表7。

表7 4種不同包埋劑制備的維生素A微膠囊制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

由表7數(shù)據(jù)可見，用阿拉伯膠、明膠、β-環(huán)糊精和變性淀粉4種不同高分子材料做包埋劑制備的維生素A微膠囊制劑在40 ℃加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)過程中，有效成分維生素A含量均有不同程度下降。其中，以明膠為包埋材料制備的維生素A微膠囊制劑穩(wěn)定性最好，第8周含量下降了18.76%；其次分別是以變性淀粉和阿拉伯膠為包埋劑制備的維生素A微膠囊制劑，第8周含量分別下降了24.90%和28.44%；40 ℃加速穩(wěn)定性最差的是以β-環(huán)糊精為包埋材料制備的維生素A微膠囊制劑，第8周含量下降了34.13%。

4 討論

4.1 由乳液常溫放置穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果可見，用明膠制備的維生素A微膠囊乳液穩(wěn)定性最好，其次是用阿拉伯膠制備的乳液，而用β-環(huán)糊精和變性淀粉制備的乳液穩(wěn)定性較差。

4.2 增加或減少黃原膠在乳液中的用量可改變?nèi)橐撼胤胖梅€(wěn)定性。實(shí)驗(yàn)中增加黃原膠的用量，提高了用β-環(huán)糊精和變性淀粉制備的維生素A微膠囊乳液的穩(wěn)定性。

4.3 適合流化床噴霧造粒的乳液黏度為1200～1500 cp，黏度過高過低都不利于噴霧造粒。實(shí)驗(yàn)通過增加和減少純化水用量來調(diào)整不同包埋材料制備的維生素A乳液黏度，使乳液利于噴霧造粒。

4.4 由加速實(shí)驗(yàn)結(jié)果可見，以明膠為包埋材料制備的維生素A微膠囊制劑穩(wěn)定性最好，其次是用變性淀粉和阿拉伯膠制備的維生素A微膠囊制劑，而穩(wěn)定性最差的是用 精為包埋材料制備的維生素A微膠囊制劑。