新利司他的合成工藝改進

孔祥雨，劉文濤，崔新強，楊 利，于治見，張 彬，李新志

（山東省藥學科學院 山東省化藥重點實驗室，山東 濟南 250101）

新利司他（化學名：2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3, 1-苯并嗯嗪-4-酮）又名西替利司他（Cetilistat，ATL-962）是一種新的胃腸道脂肪酶抑制劑，由英國Alizyme公司研發，后Norgina BV公司獲得全球代理權，在日本與武田制藥合作，已于2013年9月被批準用于治療肥胖癥，商品名為Oblean[1]。

新利司他是一種長效和強效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，它通過與胃和小腸腔內胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性絲氨酸部位形成共價鍵使酶失活而發揮治療作用，失活的酶不能將食物中的脂肪主要是甘油三酯水解為可吸收的游離脂肪酸和單酰基甘油，未消化的甘油三酯不能被身體吸收，從而減少熱量攝入，控制體重[2-3]。

目前文獻報道的合成路線主要以2-氨基-5-甲基苯甲酸為起始原料，經取代、環合制得目標產物[4-6]。本文在文獻報道的基礎上，對反應溶劑、反應條件及反應的后處理進行了優化改進（合成路線見圖1），使工藝操作更加簡化，生產成本及環保壓力大大降低。

圖1 新利司他的合成路線

1 儀器與試藥

1.1 儀器

集熱式恒溫加熱磁力攪拌器（鞏義予華儀器公司）；X-5型顯微熔點測定儀（溫度計未加校正，鞏義予華儀器公司）；Agilent 1260高效液相色譜儀（美國安捷倫公司）；API 3000型三重四級桿串聯質譜儀（美國AB Sciex公司）；AVANCEⅡ400型核磁共振儀（瑞士Bruker公司）。

1.2 試藥

2-氨基-5-甲基苯甲酸（江西方尊）；氯甲酸十六烷基酯（新沂匯力）；甲苯（AR，天津大茂）；4-二甲氨基吡啶（AR，國藥集團）；三氯氧磷（AR，國藥集團）；正庚烷（AR，天津大茂）。

2 方法與結果

2.1 化合物2的合成

在裝有溫度計及電磁攪拌的500 ml四口反應瓶中加入2-氨基-5-甲基苯甲酸（19.65 g，0.13 mol）（化合物4），甲苯（300 ml），4-二甲氨基吡啶（31.76 g，0.26 mol），開啟攪拌，室溫下緩慢滴加氯甲酸十六烷基酯（39.64 g，0.13 mol）（化合物3），控制滴加速度使反應液溫度不高于25 ℃。滴畢，升溫至35 ℃反應8 h。

2.2 新利司他的合成

將上述反應液水浴降溫至20 ℃以下，攪拌，緩慢滴加三氯氧磷（32.20 g，0.21 mol），控制滴加速度使反應液溫度不高于25 ℃。滴畢，升溫至35 ℃反應12 h。過濾，濾液減壓蒸餾至干，得固體物，加正庚烷300 ml，加熱至60 ℃，攪拌30 min，趁熱過濾，25 ℃攪拌析晶2 h，得白色固體，35 ℃減壓干燥6 h，得新利司他48.20 g（化合物1），收率92.3%，熔點72.2～73.8 ℃，純度99.6%（HPLC面積歸一化法），MS（m/z）：402 [M+H]+，1H-NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ：7.92（s，1H，Ar-H），7.73（d，1H，Ar-H），7.50（d，1H，Ar-H），4.41（t，2H，OCH2），2.45（s，3H，Ar-CH3），1.80（m，2H，O-CH2CH2），1.26～1.51[m，28H，(CH2)13]，0.88（t，3H，CH3）。

3 討論

3.1 縛酸劑4-二甲氨基吡啶（DMAP）的用量考察

縛酸劑DMAP的用量對產品的收率及質量有著極為重要的影響，我們通過實驗考察了DMAP用量對產品收率及質量的影響，2-氨基-5-甲基苯甲酸與加入DMAP摩爾量的比率分別為1:1，1:1.5，1:2，1:2.5，1:3，實驗結果見表1。

表1 DMAP用量與產品收率及質量關系

由表1可見，DMAP用量為2-氨基-5-甲基苯甲酸摩爾量的2倍時，目標產物收率及質量最優。

3.2 對新利司他合成工藝的主要改進

3.2.1 反應溶劑的改進 文獻已報道新利司他合成工藝中，取代及環合反應在混合溶劑中進行，以吡啶為縛酸劑，或者以吡啶為反應溶劑及縛酸劑[4-5]。混合溶劑由于不同成分沸點不同，減壓蒸餾回收后溶劑比例會發生變化，難以繼續重復使用。吡啶價格較高，有惡臭氣味，且反應完成后回收難度大，也不宜作為反應溶劑。

本文在文獻報道的基礎上，對反應溶劑及縛酸劑進行了改進，使用甲苯作為反應溶劑，價格低廉，回收率高。使用DMAP作為縛酸劑，避免了吡啶的惡臭味。改進后，大大降低了生產成本，且更加環保。

3.2.2 后處理方法的改進 文獻報道新利司他合成工藝中，反應完成后通過水洗去除反應產生的鹽，產生大量廢水[6-7]，本文采用過濾的方法除去反應過程中產生的鹽，不產生廢水。改進后的工藝操作更加簡化，生產成本及環保壓力大大降低，適于工業化生產。