5-羥基-3, 4-二氫-2(1H)-喹啉酮的合成工藝改進

張 彬，劉文濤，張立東，孔祥雨，李新志，崔新強，楊 利，于治見

（1. 山東省藥學科學院 山東省化藥重點實驗室，山東 濟南 250101；2. 青島科技大學 山東化工研究院，山東濟南 250101）

青光眼作為全球第二的致盲眼病，多年來受到全世界的關注，目前我國有近千萬的青光眼患者[1]。目前青光眼的藥物治療主要是通過降低眼壓來實現，包括擬膽堿藥、α-腎上腺素能受體激動劑、β受體阻滯劑、前列素衍生物、碳酸酐酶抑制劑等[2]，其中β受體阻滯劑的研究最受關注。

鹽酸卡替洛爾是一新型長效、具有內源擬交感活性的非選擇性β-腎上腺素受體阻滯劑，可阻斷β1，β2受體，對青光眼、高血壓、心絞痛等疾病有顯著功效[3-6]。鹽酸卡替洛爾由大冢制藥于1972年研制成功，目前已在全球范圍內上市，國內主要使用進口原料藥，對于卡替洛爾的合成工藝也已有諸多文獻報道[7-8]。

卡替洛爾的合成研究集中于關鍵中間體5-羥基-3, 4-二氫-2(1H)-喹啉酮的合成，該中間體的已有文獻合成主要以1, 3-環已二酮為原料，一條路線先氨化，后經過Micheal加成閉環，脫氫芳構化等步驟，另一條路線與丙烯腈加成，后經關環，脫氫芳構化等步驟，合成路線例見圖1。已有合成路線需要經過3步反應，用到甲苯、氯仿、溴等毒性較大試劑，且產率不高。本課題組在已有文獻基礎上對其工藝進行了改進，路線見圖2，將原有3步反應縮短為兩步，成本更低，產率更高，更易于工業化操作，減少使用毒性較大的溶劑，不僅提高了生產的安全性，且減少了對環境的污染，實現了綠色化生產。

圖1 5-羥基-3, 4-二氫-2(1H)-喹啉酮的文獻合成路線[7-8]

圖2 5-羥基-3, 4-二氫-2(1H)-喹啉酮的工藝改進路線

1 儀器與試藥

1.1 儀器

Agilent 1260高效液相色譜儀（美國安捷倫公司）；API3000型三重四級桿串聯質譜儀（美國AB Sciex公司）；AVANCE Ⅱ400型核磁共振儀（瑞士Bruker公司）；集熱式恒溫加熱磁力攪拌器（鞏義予華儀器公司）；X-5型顯微熔點測定儀（鞏義予華儀器公司）。

1.2 試藥

1, 3- 環已二酮（天津希恩思，純度＞99%）；N-溴代丁二酰亞胺（NBS，天津光復精細化工研究所，分析純）；醋酸銨（國藥集團，分析純）；丙烯酸（天津大茂化學試劑廠，分析純）；環己烷，乙醇，乙酸乙酯均為國產分析純；活性炭（阿拉丁）；純凈水（自制）。

2 方法與結果

2.1 3, 4, 7, 8-四氫-2, 5(1H, 6H)-喹啉二酮的合成

將1, 3-環已二酮（100 g，0.89 mol）加入500 ml三口瓶中，依次將醋酸銨（83 g，1.07 mol），丙烯酸（128 g，1.78 mol）加入反應體系中，攪拌升溫至80 ℃，恒溫反應5 h，反應完畢，加入200 ml水和400 ml乙酸乙酯萃取，分離出的有機層用無水硫酸鈉干燥，濾液蒸干所得固體用無水乙醇加熱溶解，降溫，冷凍析晶，過濾，得到淡黃色固體3,4, 7, 8-四氫-2, 5(1H, 6H)-喹啉二酮137 g，產率93%，純度99.5%，熔點194～196 ℃，濾液重蒸回收套用。

2.2 5-羥基-3, 4-二氫- 2(1H)-喹啉酮的合成

將3, 4, 7, 8-四氫-2, 5(1H，6H)-喹啉二酮（137 g，0.83 mol）、環己烷（1.37 L）投入2 L四口反應瓶中，室溫下攪拌溶解，得紅棕色透明溶液，緩慢分批加入NBS（154 g，0.87 mol），約2 h加完，加熱至回流，0.5 h后反應液中有黏性固體析出，繼續攪拌2 h逐漸變成固體，繼續回流反應2 h，降溫冷卻，將上層清液抽出，蒸餾回收繼續使用，向反應瓶中加入乙醇/水（1.4 L，1:1）加熱溶解，加入活性炭攪拌0.5 h，熱濾，濾液冷卻攪拌析晶5 h，抽濾，得白色固體，真空干燥（60 ℃，0.098 MPa）得白色固體約123 g，收率91%，熔點232～234 ℃，純度97.2%。MS（m/z）：164[M+H]+。1H-NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ：10.01（s，1H，NH），9.68（s，1H，OH），6.86（d，1H，CH），6.85（t，1H，CH），6.64（d，1H，CH），2.99（t，2H，CH2），2.43（t，2H，CH2）。13C-NMR（100 MHz，DMSO-d6）δ：170.4，155.6，137.6，127.8，119.4，111.6，107.5，29.9，20.4。

3 討論

文獻中利用圖1所示的路線合成目標產物，或經過氨化加成脫氫芳構化，或經過加成閉環脫氫芳構化等，本課題組在上述路線的基礎上采用一鍋法將兩步反應縮短為一步，不僅避免了使用甲苯等有毒溶劑，且縮短了時間，降低了物料及人工成本。

脫氫芳構化反應大都是利用溴在氯仿中進行反應，而溴和氯仿的毒性都很大，對人體安全存在很大隱患，且后續處理中的萃取也不適用于工業化生產。本文改用NBS和環己烷，不僅毒性小，價格低廉，且NBS運輸投料較方便；后處理采用乙醇水重結晶降低了成本，無需采用萃取等操作，使操作更加簡便；將環己烷和乙醇水蒸餾重復使用不僅降低了成本，也實現了綠色環保的目的。最終將收率提高至91%（文獻[7]報道收率83%）。